Ylhäältä alas suuntautuvan hoidon tehokkuus ja turvallisuus lasten Crohnin taudissa

Tämä on yksikeskus, avoin, satunnaistettu, prospektiivinen, kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan infliksimabin (IFX) tehoa ja turvallisuutta ensilinjan hoitona lapsilla, joilla on kohtalainen tai vaikea CD. Tutkimuksen arvioitu kesto on 36 kuukautta, sisältäen 12 kuukauden rekrytointivaiheen, 12 kuukauden hoitovaiheen, joka koostuu 8 viikon induktiovaiheesta ja 40 viikon ylläpitovaiheesta sekä 12 kuukauden seurantavaiheesta. . Tutkimusprotokolla on määritelty Helsingin julistuksen mukaisesti ja paikallisen eettisen toimikunnan hyväksymä. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan kaikilta lasten vanhemmilta; yli 12-vuotiaat lapset allekirjoittavat suostumuksensa. 6–18-vuotiaat lapset, joilla on aktiivinen CD, joka on vahvistettu tunnustetuilla kliinisillä, radiologisilla, endoskooppisilla ja histologisilla kriteereillä, otetaan tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit: 1. CD-diagnoosi; 2. PCDAI>30; 3. taudin kesto alle 1 vuoden diagnoosihetkestä (varhainen CD). Poissulkemiskriteerit ovat: mikä tahansa aikaisempi hoito immunosuppressiivisilla aineilla (atsatiorpiini/6-merkaptopuriini [AZA/6-MP], metotreksaatti, syklosporiini) tai anti-TNFα, ahtauttava CD, olemassa oleva systeeminen sairaus, maksan tai munuaisten toimintahäiriö, systeeminen infektio , epäilty raskaus, aiempi tai aktiivinen tuberkuloosi tai kortikosteroidihoidon vasta-aihe. Myös lapset, jotka ovat saaneet CS:n 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, suljetaan pois. Potilaat, jotka ovat saaneet 5-ASA:ta, ovat kelpoisia, jos lääkettä pidetään vakaana yli 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua. Varhainen CD määritellään mielivaltaisesti sairauden kestoksi alle 1 vuoden diagnoosista. Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan 8 viikon IFX plus AZA (ylhäältä alas käsi - TD) tai CS plus AZA (step-up arm - SU) -kurssi. Riippumaton tilastotieteilijä, joka ei ole tietoinen potilaan kliinisestä historiasta, luo satunnaisryhmien tehtävät käyttämällä tietokoneella luotua satunnaistusaikataulua. Potilaat, jotka on satunnaistettu TD-haaraan, saavat kolmen peräkkäisen i.v. IFX-infuusiot (Remicade, 5 mg/kg) viikoilla 0, 2 ja 6 plus AZA (2 mg/kg per os/vrk). Ylläpitovaiheen aikana potilaat saavat seuraavat IFX-infuusiot (5 mg/kg joka 8. viikko) alkaen 8 viikkoa induktiovaiheen päättymisen jälkeen (viikko 14). Jokaista laskimonsisäistä infuusiota varten IFX liuotetaan pakkausselosteessa annettujen ohjeiden mukaisesti. Potilaat, jotka eivät reagoi induktiohoitoon viikolla 8, eivät saa enää IFX-hoitoa. 12 kuukauden iässä AZA-hoito lopetetaan ja TD-ryhmän potilaat jatkavat IFX-monoterapiaa tutkimuksen loppuun asti. SU-haaraan satunnaistetut potilaat saavat metyyliprednisolonia (1 mg/kg/vrk per os. 2 viikon ajan, sitten kapenee 5 mg/viikko ja lopeta) plus AZA (2 mg/kg/kuolema per os/vrk). Kokeen aikana muut lääkkeet eivät ole sallittuja, mukaan lukien immunosuppressiiviset aineet, muut biologiset aineet, muut CS, kuten budesonidi. 5-ASA ja sulfasalatsiini ovat sallittuja, jos ne aloitetaan ennen ilmoittautumista. Taudin uusiutumista hoidetaan IFX:llä TD-ryhmässä ja toistuvalla CS:llä SU-ryhmässä. Kliininen arviointi suoritetaan PCDAI:lla lähtötilanteessa, 4 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen induktion aikana, 8 viikon välein ylläpitovaiheen aikana (48 viikkoa) ja 12 viikon välein seurantavaiheen aikana. PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) on monipisteinen pistemäärä, joka perustuu edellisen viikon oireiden, laboratorioparametrien (erytrosyyttien sedimentaationopeus, hematokriitti ja albumiini) muistamiseen, ja fyysisen tutkimuksen pistemäärä <=10 osoittaa inaktiivista sairautta, 10-30 lievä sairaus ja >30 kohtalainen tai vaikea sairaus. Kliininen vaste hoitoon edellyttää 25 pisteen laskua PCDAI-pisteissä. Kliininen remissio määritellään CD:hen ja PCDAI:hen <=10 liittyvien oireiden puuttumiseksi. Jokaisesta potilaasta otetaan verinäytteitä täyden verenkuvan, punasolujen sedimentaationopeuden (ESR), C-reaktiivisen proteiinin (CRP), albumiinin, urean, raudan, kreatiniinin, elektrolyyttien, haiman ja maksan toimintakokeiden serologisten arvojen määrittämiseksi ennen hoidon aloittamista. satunnaistaminen, 4 viikon välein induktiovaiheen aikana ja 8 viikon välein ylläpitovaiheen aikana. Kaikille potilaille tehdään ileokolonoskopia ennen hoitojen aloittamista, 8 viikkoa (induktiovaiheen loppu) ja 48 viikkoa (ylläpitovaiheen loppu) sen jälkeen. Endoskopia suoritetaan lasten endoskopialla propofolilla tehdyn syvän rauhoittamisen jälkeen (aloitusannos: 1-2 mg/kg; toistuva annos: 0,5-1 mg/kg). Endoskopiat tekevät kokeneet käyttäjät, jotka eivät ole tietoisia potilaan kliinisestä historiasta, hoitoohjelmasta ja kliinisistä ja biomoraalisista vasteista terapiaan. Ileokolonoskopian aikana ileumista ja kustakin paksusuolen segmentistä otetaan vähintään kaksi biopsianäytettä rutiininomaista histologista arviointia varten. Biopsiat värjätään hematoksyliinilla ja eosiinilla, ja kokeneet maha-suolikanavan patologit lukevat ne, jotka eivät tiedä endoskooppisista piirteistä ja kliinisestä historiasta. Limakalvojen paranemista arvioidaan CDEIS:n (Crohnin taudin endoskooppisen vakavuusindeksin) avulla. CDEIS perustuu syvien tai pinnallisten haavaumien esiintymiseen terminaalisen sykkyräsuolen ja paksusuolen tasolla, haavaisen pinnan laajenemiseen ja haavautuneen tai haavautumattoman ahtauman esiintymiseen. Histologinen arviointi tehdään pisteytysjärjestelmällä, joka on aiemmin validoitu, ja sitä käytettiin sykkyräsuolen ja paksusuolen histologiassa ja jossa yhdistyvät sekä akuutit muutokset (mononukleaaristen ja polymorfonukleaaristen solujen infiltraatio, eroosion haavaumat) että krooniset muutokset, joihin liittyy limakalvon arkkitehtuuri. Lopullinen histologinen paksusuolen pistemäärä saadaan kunkin paksusuolen segmentin pisteiden keskiarvona.