Efficacité et innocuité de la thérapie descendante dans la maladie de Crohn pédiatrique

Il s'agit d'un essai monocentrique, ouvert, randomisé, prospectif et contrôlé évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'infliximab (IFX) en tant que traitement de première ligne chez les enfants atteints de MC modérée à sévère. La durée estimée de l'étude est de 36 mois, comprenant une phase de recrutement de 12 mois, une phase de traitement de 12 mois, composée d'une phase d'induction de 8 semaines et d'une phase de maintien de 40 semaines, et une phase de suivi de 12 mois . Le protocole d'étude est défini conformément à la Déclaration d'Helsinki et approuvé par le comité d'éthique local. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les parents des enfants ; les enfants de plus de 12 ans signeront une déclaration d'assentiment. Les enfants âgés de 6 à 18 ans atteints de MC active confirmée par des critères cliniques, radiologiques, endoscopiques et histologiques reconnus seront considérés pour l'essai s'ils satisfont aux critères suivants : 1. diagnostic de MC ; 2. PCDAI>30 ; 3. durée de la maladie inférieure à 1 an à compter du moment du diagnostic (MC précoce). Les critères d'exclusion seront : tout traitement antérieur par des agents immunosuppresseurs (azathiorpine/6-mercaptopurine [AZA/6-MP], méthotrexate, cyclosporine) ou anti-TNFα, MC sténosante, maladie systémique préexistante, dysfonctionnement hépatique ou rénal, infection systémique , suspicion de grossesse, antécédents de tuberculose active ou passée, ou contre-indication à la corticothérapie (CS). Les enfants qui auront reçu une césarienne dans les 4 semaines précédant la randomisation seront également exclus. Les patients qui auront reçu du 5-ASA seront éligibles si le médicament sera maintenu avec un régime stable pendant plus de 4 semaines avant le début de l'étude. La MC précoce sera arbitrairement définie comme une durée de la maladie <1 an à partir du moment du diagnostic. Les patients éligibles seront répartis au hasard pour recevoir un cours de 8 semaines d'IFX plus AZA (bras descendant - TD) ou CS plus AZA (bras progressif - SU). Les affectations des groupes de randomisation seront générées à l'aide d'un calendrier de randomisation généré par ordinateur par un statisticien indépendant ignorant les antécédents cliniques du patient. Les patients randomisés dans le bras TD recevront un régime d'induction de trois injections i.v. consécutives. perfusions d'IFX (Remicade, 5 mg/kg) aux semaines 0, 2 et 6 plus AZA (2 mg/Kg per os/jour). Pendant la phase d'entretien, les patients recevront des perfusions ultérieures d'IFX (5 mg/kg toutes les 8 semaines), commençant 8 semaines après la fin de la phase d'induction (semaine 14). Pour chaque perfusion intraveineuse, IFX sera reconstitué conformément aux instructions données sur la notice. Les patients qui ne répondront pas au régime d'induction à la semaine 8 ne recevront plus de traitement par IFX. À 12 mois, l'AZA sera interrompue et les patients du groupe TD continueront la monothérapie IFX jusqu'à la fin de l'étude. Les patients randomisés dans le bras SU recevront de la méthylprednisolone (1 mg/Kg/jour per os. pendant 2 semaines puis diminution de 5 mg/semaine puis arrêt) plus AZA (2 mg/Kg/die per os/jour). Pendant l'essai, d'autres médicaments ne seront pas autorisés, y compris les agents immunosuppresseurs, d'autres agents biologiques, d'autres CS, tels que le budésonide. Le 5-ASA et la sulfasalazine seront autorisés, s'ils sont commencés avant l'inscription. La récidive de la maladie sera traitée par IFX dans le groupe TD et par CS répétés dans le groupe SU. L'évaluation clinique sera effectuée par PCDAI au départ, toutes les 4 semaines après le début des traitements pendant l'induction, toutes les 8 semaines pendant la phase de maintien (48 semaines) et toutes les 12 semaines pendant la phase de suivi. Le PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) est un score multi-items, basé sur le rappel des symptômes de la semaine précédente, les paramètres de laboratoire (vitesse de sédimentation des érythrocytes, hématocrite et albumine) et le score d'examen physique <= 10 indique une maladie inactive, 10-30 maladie bénigne et > 30 maladie modérée à sévère. La réponse clinique au traitement nécessite une diminution de 25 points du score PCDAI. La rémission clinique est définie comme l'absence de symptômes liés à la MC et un PCDAI <=10. Des échantillons de sang de chaque patient pour déterminer la numération globulaire complète, la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS), la protéine C-réactive (CRP), les valeurs sérologiques de l'albumine, de l'urée, du fer, de la créatinine, des électrolytes, des tests de la fonction pancréatique et hépatique seront prélevés avant de commencer le randomisation, toutes les 4 semaines pendant la phase d'induction, et toutes les 8 semaines pendant la phase d'entretien. Tous les patients subiront une iléo-coloscopie avant, 8 semaines (fin de la phase d'induction) et 48 semaines (fin de la phase d'entretien) après le début des traitements. L'endoscopie sera réalisée avec un endoscope pédiatrique après sédation profonde au propofol (dose d'induction : 1 à 2 mg/kg ; dose répétée : 0,5 à 1 mg/kg). Les endoscopies seront effectuées par des opérateurs expérimentés qui ne connaîtront pas les antécédents cliniques du patient, le programme de traitement et les réponses cliniques et bio-umorales à la thérapie. Au cours de l'iléo-coloscopie, au moins deux échantillons de biopsie seront prélevés de l'iléon et de chaque segment colique pour une évaluation histologique de routine. Les biopsies seront colorées à l'hématoxyline et à l'éosine et lues par des pathologistes gastro-intestinaux expérimentés, ignorant à la fois les caractéristiques endoscopiques et les antécédents cliniques. La cicatrisation des muqueuses sera évaluée par le CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). Le CDEIS repose sur la présence, au niveau de l'iléon terminal et du côlon, d'ulcérations profondes ou superficielles, d'extension de surface ulcérée et de présence de sténose ulcérée ou non ulcérée. L'évaluation histologique se fera par un système de notation préalablement validé utilisé pour l'histologie iléale et colique, combinant à la fois les modifications aiguës (infiltration de cellules mononucléaires et polymorphonucléaires, érosions, ulcérations) et les modifications chroniques impliquant l'architecture muqueuse. Le score colique histologique final sera obtenu par la moyenne des scores de chacun des segments coliques.