Eficácia e segurança da terapia descendente na doença de Crohn pediátrica

Este é um ensaio clínico randomizado, prospectivo, controlado, de centro único, aberto, que avalia a eficácia e a segurança do infliximabe (IFX) como terapia de primeira linha em crianças com DC moderada a grave. A duração estimada do estudo é de 36 meses, incluindo uma fase de recrutamento de 12 meses, uma fase de tratamento de 12 meses, composta por uma fase de indução de 8 semanas e uma fase de manutenção de 40 semanas, e uma fase de acompanhamento de 12 meses . O protocolo do estudo é definido de acordo com a Declaração de Helsinki e aprovado pelo comitê de ética local. O consentimento informado por escrito será obtido dos pais de todas as crianças; crianças com mais de 12 anos assinarão um termo de consentimento. Crianças com idade entre 6 e 18 anos com DC ativa confirmada por critérios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos reconhecidos serão consideradas para o estudo se satisfizerem os seguintes critérios: 1. diagnóstico de DC; 2. PCDAI>30; 3. duração da doença inferior a 1 ano a partir do momento do diagnóstico (DC inicial). Os critérios de exclusão serão: qualquer tratamento prévio com agentes imunossupressores (azatiorpina/6-mercaptopurina [AZA/6-MP], metotrexato, ciclosporina) ou anti-TNFα, DC estenosante, doença sistêmica pré-existente, disfunção hepática ou renal, infecção sistêmica , suspeita de gravidez, história de tuberculose ativa ou pregressa ou contraindicação à terapia com corticosteroides (CS). As crianças que receberam qualquer CS dentro de 4 semanas antes da randomização também serão excluídas. Os pacientes que receberam 5-ASA serão elegíveis se o medicamento for mantido com um regime estável por mais de 4 semanas antes do início do estudo. A DC precoce será arbitrariamente definida como a duração da doença <1 ano a partir do momento do diagnóstico. Os pacientes elegíveis serão alocados aleatoriamente para receber um curso de 8 semanas de IFX mais AZA (braço top-down - TD) ou CS mais AZA (braço step-up - SU). As atribuições do grupo de randomização serão geradas usando um cronograma de randomização gerado por computador por um estatístico independente que não conhece o histórico clínico do paciente. Os pacientes randomizados no braço TD receberão um regime de indução de três administrações i.v. consecutivas. infusões de IFX (Remicade, 5 mg/kg) nas semanas 0, 2 e 6 mais AZA (2 mg/Kg por via oral/dia). Durante a fase de manutenção, os pacientes receberão infusões subsequentes de IFX (5 mg/kg a cada 8 semanas), iniciando 8 semanas após o término da fase de indução (semana 14). Para cada infusão intravenosa, o IFX será reconstituído de acordo com as instruções fornecidas na bula. Os pacientes que não responderem ao regime de indução na semana 8 não receberão tratamento adicional com IFX. Aos 12 meses, a AZA será descontinuada e os pacientes do grupo TD continuarão a monoterapia com IFX até o final do estudo. Os pacientes randomizados no braço SU receberão metilprednisolona (1 mg/Kg/dia por via oral. por 2 semanas, depois diminuindo gradualmente para 5 mg/semana e depois parar) mais AZA (2 mg/Kg/die por dia/dia). Durante o ensaio, outras drogas não serão permitidas, incluindo agentes imunossupressores, outros agentes biológicos, outros CS, como budesonida. 5-AAS e sulfassalazina serão permitidos, desde que iniciados antes da matrícula. A recidiva da doença será tratada com IFX no grupo DT e com CS de repetição no grupo SU. A avaliação clínica será realizada por meio de PCDAI no início, a cada 4 semanas após o início dos tratamentos durante a indução, a cada 8 semanas durante a fase de manutenção (48 semanas) e a cada 12 semanas durante a fase de acompanhamento. O PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) é uma pontuação de vários itens, baseada na recordação dos sintomas da semana anterior, parâmetros laboratoriais (velocidade de hemossedimentação, hematócrito e albumina) e pontuação no exame físico <= 10 indica doença inativa, 10-30 doença leve e >30 doença moderada a grave. A resposta clínica ao tratamento requer uma diminuição de 25 pontos no escore do PCDAI. A remissão clínica é definida como a ausência de sintomas relacionados à DC e um PCDAI <=10. De cada paciente serão colhidas amostras de sangue para determinação do hemograma completo, velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C-reativa (PCR), valores sorológicos de albumina, uréia, ferro, creatinina, eletrólitos, testes de função pancreática e hepática antes de iniciar o randomização, a cada 4 semanas durante a fase de indução e a cada 8 semanas durante a fase de manutenção. Todos os pacientes serão submetidos a ileo-colonoscopia antes, 8 semanas (final da fase de indução) e 48 semanas (final da fase de manutenção) após o início dos tratamentos. A endoscopia será realizada com endoscópio pediátrico após sedação profunda com propofol (dose de indução: 1 a 2 mg/kg; dose repetida: 0,5 a 1 mg/kg). As endoscopias serão realizadas por operadores experientes que desconhecem a história clínica do paciente, o programa de tratamento e as respostas clínicas e bioumorais à terapia. Durante a ileo-colonoscopia, pelo menos duas amostras de biópsia serão retiradas do íleo e de cada segmento colônico para avaliação histológica de rotina. As biópsias serão coradas com hematoxilina e eosina e lidas por patologistas gastrointestinais experientes, sem conhecimento das características endoscópicas e da história clínica. A cicatrização da mucosa será avaliada através do CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). O CDEIS baseia-se na presença, ao nível do íleo terminal e cólon, de ulcerações profundas ou superficiais, extensão da superfície ulcerada e presença de estenose ulcerada ou não ulcerada. A avaliação histológica será feita por um sistema de pontuação previamente validado para histologia ileal e colônica, combinando tanto alterações agudas (infiltração de células mononucleares e polimorfonucleares, erosões, ulcerações) quanto alterações crônicas envolvendo a arquitetura da mucosa. O escore histológico colônico final será obtido pela média dos escores de cada um dos segmentos colônicos.