Werkzaamheid en veiligheid van top-down therapie bij de ziekte van Crohn bij kinderen

Dit is een single-center, open-label, gerandomiseerde, prospectieve, gecontroleerde studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van infliximab (IFX) als eerstelijnsbehandeling bij kinderen met matige tot ernstige vorm van CD. De geschatte duur van de studie is 36 maanden, inclusief een wervingsfase van 12 maanden, een behandelingsfase van 12 maanden, bestaande uit een inductiefase van 8 weken en een handhavingsfase van 40 weken, en een follow-upfase van 12 maanden . Het studieprotocol is opgesteld in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de ouders van alle kinderen; kinderen ouder dan 12 jaar ondertekenen een instemmingsverklaring. Kinderen tussen 6 en 18 jaar met actieve coeliakie bevestigd door erkende klinische, radiologische, endoscopische en histologische criteria komen in aanmerking voor het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen: 1. diagnose van coeliakie; 2. PCDAI>30; 3. ziekteduur minder dan 1 jaar vanaf het moment van diagnose (vroege coeliakie). Uitsluitingscriteria zijn: elke eerdere behandeling met immunosuppressieve middelen (azathiorpine/6-mercaptopurine [AZA/6-MP], methotrexaat, ciclosporine) of anti-TNFα, stenoserende CD, reeds bestaande systemische ziekte, lever- of nierdisfunctie, systemische infectie , vermoedelijke zwangerschap, een voorgeschiedenis van actieve of vroegere tuberculose, of contra-indicatie voor behandeling met corticosteroïden (CS). Kinderen die binnen 4 weken voor randomisatie een CS hebben gekregen, worden ook uitgesloten. Patiënten die 5-ASA hebben gekregen, komen in aanmerking als het geneesmiddel gedurende meer dan 4 weken voor aanvang van het onderzoek op een stabiel regime wordt gehouden. Vroege coeliakie zal willekeurig worden gedefinieerd als een ziekteduur van <1 jaar vanaf het moment van diagnose. In aanmerking komende patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan een 8-weekse kuur van IFX plus AZA (top-down arm - TD) of CS plus AZA (step-up arm - SU). Randomisatiegroepstoewijzingen worden gegenereerd met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieschema door een onafhankelijke statisticus die niet op de hoogte is van de klinische geschiedenis van de patiënt. Patiënten gerandomiseerd op de TD-arm zullen een inductieregime krijgen van drie opeenvolgende i.v. infusies van IFX (Remicade, 5 mg/kg) in week 0, 2 en 6 plus AZA (2 mg/kg per os/dag). Tijdens de onderhoudsfase krijgen patiënten volgende infusies van IFX (5 mg/kg elke 8 weken), te beginnen 8 weken na het einde van de inductiefase (week 14). Voor elke intraveneuze infusie wordt IFX gereconstitueerd volgens de instructies op de bijsluiter. Patiënten die in week 8 niet reageren op het inductieschema zullen geen verdere behandeling met IFX krijgen. Na 12 maanden wordt AZA stopgezet en patiënten in de TD-groep gaan door met IFX-monotherapie tot het einde van de studie. Patiënten gerandomiseerd op de SU-arm krijgen methylprednisolon (1 mg/kg/dag per os. gedurende 2 weken daarna afbouwen van 5 mg/week en dan stoppen) plus AZA (2 mg/kg/die per os/dag). Tijdens de proef zijn andere medicijnen niet toegestaan, inclusief immunosuppressiva, andere biologische agentia, andere CS, zoals budesonide. 5-ASA en sulfasalazine zijn toegestaan, mits begonnen vóór de inschrijving. Herhaling van de ziekte zal worden behandeld met IFX in de TD-groep en met herhaalde CS in de SU-groep. Klinische beoordeling zal worden uitgevoerd via PCDAI bij baseline, elke 4 weken na het starten van de behandelingen tijdens de inductie, elke 8 weken tijdens de onderhoudsfase (48 weken) en elke 12 weken tijdens de follow-upfase. De PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) is een multi-itemscore, gebaseerd op het terugroepen van de symptomen van de vorige week, laboratoriumparameters (erytrocytsedimentatiesnelheid, hematocriet en albumine) en lichamelijke onderzoeksscore <=10 geeft inactieve ziekte aan, 10-30 milde ziekte en >30 matige tot ernstige ziekte. De klinische respons op de behandeling vereist een verlaging van de PCDAI-score met 25 punten. Klinische remissie wordt gedefinieerd als de afwezigheid van symptomen gerelateerd aan CD en een PCDAI <=10. Van elke patiënt worden bloedmonsters genomen om het volledige bloedbeeld, de bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR), C-reactief proteïne (CRP), serologische waarden van albumine, ureum, ijzer, creatinine, elektrolyten, pancreas- en leverfunctietests te bepalen voordat met de behandeling wordt begonnen. randomisatie, elke 4 weken tijdens de inductiefase en elke 8 weken tijdens de onderhoudsfase. Alle patiënten ondergaan ileocolonoscopie vóór, 8 weken (einde van de inductiefase) en 48 weken (einde van de onderhoudsfase) na het begin van de behandelingen. Endoscopie wordt uitgevoerd met een pediatrische endoscoop na diepe sedatie met propofol (inductiedosis: 1 tot 2 mg/kg; herhaalde dosis: 0,5 tot 1 mg/kg). Endoscopieën zullen worden uitgevoerd door ervaren operators die niet op de hoogte zijn van de klinische geschiedenis van de patiënt, het behandelprogramma en de klinische en bio-umorale reacties op de therapie. Tijdens ileocolonoscopie worden ten minste twee biopsiemonsters genomen uit het ileum en uit elk colonsegment voor routinematige histologische beoordeling. Biopsieën worden gekleurd met hematoxyline en eosine en gelezen door ervaren gastro-intestinale pathologen, die niet op de hoogte zijn van zowel de endoscopische kenmerken als de klinische geschiedenis. Mucosale genezing zal worden geëvalueerd door middel van CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). CDEIS is gebaseerd op de aanwezigheid, op het niveau van het terminale ileum en de dikke darm, van diepe of oppervlakkige zweren, uitbreiding van het verzweerde oppervlak en de aanwezigheid van al dan niet verzweerde stenose. Histologische evaluatie zal worden uitgevoerd door middel van een eerder gevalideerd scoresysteem dat wordt gebruikt voor de histologie van het ileum en de dikke darm, waarbij zowel acute veranderingen (infiltratie van mononucleaire en polymorfonucleaire cellen, erosie-ulceraties) als chronische veranderingen met betrekking tot de mucosale architectuur worden gecombineerd. De uiteindelijke histologische colonscore wordt verkregen door het gemiddelde van de scores van elk van de colonsegmenten.