未熟児における睡眠覚醒サイクルの早期発達とその神経発達転帰への影響 (SWC)

一般的な説明 - 研究の目的

集中治療の発展により、生き残った未熟児の数が大幅に増加しました。 明確に定義された睡眠状態は、妊娠 32 週以降から識別できます。 極度の未熟児 (

最新技術と科学的課題 新生児における睡眠覚醒サイクルの出現の遅れが脳損傷の最初の兆候である可能性があり、その後の有害な神経発達転帰に関連している可能性があることを示すデータが増えています。 非常に未熟な集団の生存率が増加しているため、後期の神経障害の予防が現在さらに重要になっています。 脳性麻痺および脳室外転病変（嚢胞性脳室周囲白質軟化症および脳室内/脳室周囲出血）の発生率は減少していますが、早産児における神経発達障害の発生率は高いままです。 これは、脳損傷のさまざまなメカニズム (炎症、酸化ストレス、接続障害など) の理解によって説明され、主に認知障害を引き起こします (1)。 したがって、医学的合併症の有無にかかわらず、脳の適応をよりよく理解するために、早産児集団にさらに注意を向ける必要があります。 これらの乳児では、脳機能を適切に評価するために神経生理学的監視が必要であり、この集団内では臨床的側面のみでは困難です。 従来の EEG は、今日の神経生理学的診断のゴールド スタンダードです。 それにもかかわらず、ベッドサイドで直接評価できない大量のデータを生成するため、連続記録には適していません。 この問題を解決するために、EEG 信号を縮小および圧縮するさまざまな方法が開発されており、振幅統合 EEG (aEEG) はその 1 つです。

睡眠覚醒サイクルの出現 早産児の初期の脳の個体発生における状態の概念は議論の余地があります。 早産児の睡眠を表すパターンは非常に多様であり、満期産児で説明されているパターンよりも組織化されていないことが一般に認められています。 よく組織化された睡眠状態は、妊娠 31 週より前には現れず、受胎後 36 週まで十分に確立されません。 しかし、何人かの研究者は、早産児の睡眠に関する研究に基づいて、この仮定に疑問を呈しています (4-7)。 彼らは、初歩的な状態の分化が妊娠26週という早い時期に存在する可能性があることを支持しています. 2001 年からの私たちの研究では、妊娠 24/25 週という早い時期に早期の睡眠覚醒サイクルに似た EEG バックグラウンド活動の周期的変動を観察しました (2)。

神経生理学的方法 - 振幅統合 EEG リスクの高い乳児を早期に特定し、治療を最適化するには、後の神経発達転帰に対する優れた予測値を備えた信頼できる検証済みの診断方法にアクセスできることが必須です。 aEEG は、非常に未熟児でも脳活動を継続的に非侵襲的に監視するための、すぐに利用できる有益で信頼性の高い手法です。 私たちの研究グループは、振幅統合脳波を使用して 10 年以上の経験があり、新生児集中治療室の設定でベッドサイドで継続的に監視するための簡単な方法です。 私たちのグループは最近、aEEGが早産児のその後の転帰を予測する価値があり、したがって神経発達転帰の早期予後ツールとして使用できることを示しました(3)。

神経学的に健康な未熟児では、妊娠 24 ～ 25 週という早い時期に睡眠覚醒サイクルが出現することがわかっています。 対照的に、脳室内出血のある未熟児は、平均して妊娠 32 週で、睡眠覚醒サイクルの出現が大幅に遅れました (8)。 私たちは、この幼い頃、脳の細胞間結合とシナプス分岐の発達がまだ発達中であり、これらのプロセスが主に睡眠中に起こることを知っています.

神経生理学的方法 - 従来の EEG さまざまな脳領域の EEG 信号の従来の視覚的分類は、最初の新生児記録が行われた 1960 年代から分析の標準となっています。 今日、妊娠 24 ～ 28 週の超未熟児の 80% 以上が生存しています。 脳波信号の分析では、この特定の人口に適した、より信頼性の高い自動方法の必要性が高まっています。 新しい命名法は、早産期の EEG で最も顕著な特徴を構成する自発活動トランジエント (SAT) などの未熟児に特化して出現しました (9-11)。発生初期の GABA 作動性伝達は、早期 EEG の特徴であるだけでなく、皮質内接続および神経配線の発生にも関連しています。 SAT は非常にゆっくりとした活動 (0.1 ～ 0.5 Hz) で構成されており、いくつかの高い周波数で巣作り活動が行われます。 この活動は、ニューロンがサブプレートから一次感覚皮質の皮質プレートに移動するときの視床皮質接続の組織化と発達を表しています。 自動化されたEEGアルゴリズム分析の経験があるこの研究分野のフィンランドの専門家との協力により、従来の視覚的EEG分析のみが可能になるため、早期睡眠覚醒サイクルの出現をさらに分析することができます。

私たちが知る限り、これは異なる方法を使用して早産児の睡眠覚醒サイクルの出現を詳細に評価する最初の研究であり、極度の未熟児の睡眠組織の発達におけるSATの役割を特定しようとする最初の研究です。幼児。

研究課題・目的・仮説 極未熟児の睡眠覚醒リズムの出現を、従来のビデオ脳波と振幅統合型脳波モニタリングを用いて詳細に解析するため、国際協力による前向き単一施設コホート試験を実施する予定です。

研究の最初の目的は、初期の睡眠状態の詳細な説明であり、どの皮質領域とより深い構造がその発達に責任があり、関与しているかを分析し、それらの出現の順序を説明し、将来の「健康な」コホートでこれらのEEG機能を研究します薬物バイアスや病状はありません。 (乳児は神経疾患を示さず、分析中に神経学的に活性な薬物を使用してはなりません) 研究の 2 番目の目的は、自動検出用に設計された NLEO ベースのアルゴリズム (非線形エネルギー演算子) を使用して、自動化された従来の EEG 分析の実現可能性を分析することです。未熟児のSATと、結果をさまざまな睡眠覚醒状態と相関させる。

この研究の 3 番目の目的は、2 つの方法 (自動化された分析と視覚的な分析) を比較して、初期の睡眠段階の発達に関するエビデンスに基づく分析を開発することです。

この研究の第 4 の目的は、睡眠組織をその後の神経運動および認知の結果と相関させることです。

仮説:

1. aEEG 情報と組み合わせたビデオ脳波ポリソムノグラフィーは、非常に未熟児でも睡眠の発達を特定するための信頼できるツールです。
2. 早期睡眠覚醒サイクルは、健康な未熟児の妊娠初期から現れます。 これらは、視覚的にも、NLEO アルゴリズムによって自動的に区別することもできます。
3. 超未熟児における睡眠覚醒サイクルの開始とその規則的な周期性は、神経ネットワークの成熟を反映して、正常な脳機能と無傷の脳の発達の良い指標です。
4. 初期の睡眠覚醒サイクルとその発達は、未熟児のその後の神経発達および認知の結果に影響を与えます.

方法論的アプローチ

患者 36か月連続の研究期間中、新生児集中治療室（NICU）に入院している妊娠29週未満で生まれたすべての乳児がこの研究に登録されます。 地元の倫理委員会の承認はすでに得られています（EK-Nr. 67/2008) および書面による保護者の同意は、各患者に対して取得されます。 従来のビデオEEGおよびaEEGを使用して、妊娠36週まで、少なくとも3時間の睡眠モニタリングが隔週で行われます。 したがって、データ取得の 6 つの異なる timepoints があります: 24-25。 26-27; 28-29; 30-31;妊娠 32 ～ 33 週および 34 ～ 35 週。 最初の測定は、臨床状態が安定した後、生後 1 週間以内に実施されます。

振幅統合ＥＥＧ（ａＥＥＧ） ａＥＥＧは、ＣＦＭ６０００（Ｏｌｙｍｐｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＳＡ）を使用して両頭頂面ディスク電極から単一チャネルＥＥＧとして記録される。 得られた信号は、フィルター処理、整流、平滑化、振幅積分が行われた後、ベッドサイドで直接、低速 (6 cm/h) でモニターに書き出されるか、デジタルで表示されます。

トレーシングは視覚的に評価され、Hellström-Westas らによって以前に説明された方法に従って分類されます。 (12) aEEG トレースのバックグラウンド アクティビティの記述的分析は、各トレースを 10 分のエポックに分割することによって行われます。 これらの 10 分間のエポックは、5 つのパターン カテゴリ (「連続パターン」、「不連続パターン」、「バースト抑制パターン」、「低電圧アクティビティ」、および「フラット トレース」) に分類されます。

睡眠覚醒サイクルと発作活動の存在については、個別に説明します。

異なるパターンのパーセンテージと、静かな睡眠とアクティブな睡眠/覚醒の長さは、aEEG トレース全体に対して計算されます。

従来の EEG とビデオ ポリソムノグラフィー 従来の EEG の評価には、Micromed System-Plus プログラムを使用します。 Video-EEG は、Ludington-Hoe/Scher (4,6) によって以前に公開された方法に従って評価されます。 EEG 信号は、新生児の記録に適した電極配置の国際 10-20 システムに従って、Fp1、C3、T3、O1、Fp2、C4、T4、O2 にある電極から登録されます。

「Quiet Sleep」は、低振幅 (

このような「不連続 EEG セグメント」の開始と終了がマークされ、バーストとバースト間間隔、およびその振幅と周波数が詳細に説明されます。 それらは 10 分の代表的な EEG エポックで 20 倍測定され、データは平均化されます。 また、体の動き、目の動き、心拍数、呼吸数などの臨床データは、10 分間の代表的な EEG エポックで 20 回測定され、データは平均化されます。

「アクティブな睡眠」は、60 秒以上続く連続した脳波活動として定義されます。 同様に、バーストの振幅と周波数、およびバースト間間隔が、上記の臨床パラメーターと同様に測定されます。

「覚醒」は「活動的な睡眠」の定義と電気生理学的に同一であると定義されており、違いはビデオ録画に記載されている行動分析に従ってのみ決定できます。

「不定睡眠」: 上記の定義を完全には満たさず、30 秒以上持続する EEG セグメントは、「不定睡眠」に分類されます。

「覚醒」は、睡眠状態中の EEG パターン内の突然の非同期変化として定義され、関連する体の動き、筋肉の活動、および 30 秒未満の開眼が伴います。

行動状態は、Holditch-Davies (5) に従って Videomonitoring によって分類されます。

静かな覚醒状態は、目が開いている、または開いている、運動活動が少ない、さらには呼吸によって定義されます。

アクティブな覚醒は、目が開いている、泣いている、大騒ぎしている、および一般化された運動活動によって定義されます。

活動的な睡眠は、目が閉じている、不規則な呼吸、断続的な急速眼球運動 (REM) と定義されます。

静かな睡眠とは、目を閉じて呼吸さえすることと定義されています

自動 EEG 分析 - NLEO アルゴリズム 自発活動トランジェント (SAT、バーストとも呼ばれる) の自動検出のための NLEO ベースのアルゴリズムは、8 チャネル EEG データの分析にも使用されます。 このアルゴリズムは、特徴抽出と分類アルゴリズムで構成されており、非線形エネルギー演算子変換 (NLEO) を使用した検出に基づいて、EEG のすべてのサンプルが SAT または inter-SAT として自動的に特徴付けられるという考えがあります。 この方法論は以前に成人向けに実装されていましたが、最近、ヘルシンキの Vanhatalo グループによって早産 EEG 信号にさらに適応されました (9-11)。 新しく改訂されたアルゴリズムは、専門家の視覚的分類とよく一致することが示されました。 SAT 検出を使用して、SAT の累積 (または時変) パーセンテージ、SAT 間隔の長さ、および 1 分あたりの SAT の数を計算できます。 本研究の文脈では、このアプローチは、SWC の自動化された客観的な評価のためのアルゴリズムを設計する可能性を提供しています。 私たちの中心的な関心は、脳波パターンの内因性周期性です。これは、自動化されたソフトウェアでさらに分析され、SAT、その空間特性、およびその規制が特徴付けられます。 NLEO は、未熟児の発達中の脳のさまざまな睡眠段階におけるこれらの振動の空間特性を分析することを可能にします。

頭蓋超音波 すべての乳児は、妊娠 32 週までは毎週、その後は隔週で頭蓋超音波検査を使用して定期的に評価されます。 脳室周囲白質軟化症 (PVL) や脳室内出血 (IVH) などの病状、またはその他の異常が記録され、フォローアップされます。

神経発達のフォローアップ すべての研究患者は、神経発達の結果を評価するために、新生児フォローアッププログラムに参加します。 神経発達の結果は、幼児発達IIのベイリースケールの評価によって1、2および3、5歳で評価され、5、5歳でKaufmann's Assessment Battery for Children（K-ABC）およびBeeryによって評価されます-経験豊富なスタッフ (発達心理学者および小児科医) によって行われる視覚運動統合 (VMI) の Buktenica 発達テスト。

ベイリー スケールは、精神運動 (PDI) および精神発達指数 (MDI) スコアが 85 を超える場合に正常と分類されます。 K-ABC および VMI も、> 85 (基準値の 2 標準偏差以内) の場合は正常と見なされ、< 70 (3 標準偏差分散未満) の場合は重度の障害と見なされます。少なくとも 1 つの四肢の緊張および運動または姿勢の異常な制御であり、片麻痺、両麻痺および四肢麻痺として位置のために定義されました。

含まれるその他の結果変数は、視覚障害と聴覚障害であり、あらゆる形態の異常が含まれます (眼鏡/補聴器の必要性、および失明/難聴)。

また、環境的、社会的および周産期のリスク要因に関する詳細な情報が収集されます。

統計分析 異なる振幅統合 EEG パターン (=連続、不連続パターン) の発生と持続時間は、パーセンテージとして示され、既に公開されている参照値と比較して記述的に示されます。 上記の従来の EEG 機能 (= 静かな睡眠、アクティブな睡眠、不定睡眠) の発生と持続時間、およびその確立された詳細な構成要素 (持続時間と振幅、バーストの頻度とインターバースト間隔) は、10 分間のエポックごとの平均値として示されます。 別のステップでは、EEG 活動は、ピアソンの相関によって神経発達の結果と相関します。

次の要因の効果: 「連続パターンの割合」、「不連続パターンの割合」、「バースト抑制パターンの割合」、「aEEG での睡眠覚醒サイクルの発生」、「発作活動の発生」、「平均振幅」 「バーストの平均振幅」、「バースト間隔の平均振幅」、「バーストの平均周波数」、「バースト間隔の平均周波数」、「デルタブラシの出現」、「シータバーストの出現」、「平均心拍数」、「平均呼吸」 SPSS Statistics Version 17.0 for Windows の多項回帰モデルと ANOVA で、神経発達アウトカムのレート"、"急速な眼球運動の発生"、および "体の動きの平均" が推定されます。

5% 未満の P 値は、有意性を示すと見なされます。 従来の EEG とビデオ ポリソムノグラフィーの分類は、2 人の著者 (K.K と Z.R) によって行われ、評価者間の信頼性 (Cohen's Kappa) が決定されます。

NLEO ベースの検出器による SAT エポックの検出は、サンプルごとの方法を使用して評価されます。 これは、異なる仕様の脳波増幅器からの脳波信号を使用した先行研究 (10) との比較可能性を検証することを目的としています。 次のフェーズでは、エポックベースの比較を使用し、両方 (インデックスと視覚的分類) が時間を出力する場合に時系列メソッドを使用して、NLEO ベースのインデックスを視覚的分類 (生の EEG または aEEG トレンド) と比較します。同等の機能を持つシリーズ。

期待される結果/成果物 プロジェクトの成功は、60～80 人の患者を対象とし、上記のように aEEG および睡眠ポリグラフを測定し、少なくとも 2 歳の補正年齢で神経発達のフォローアップを行い、上記の統計分析を可能にすることによって測定されます。