Wczesny rozwój cykli snu i czuwania u wcześniaków i jego wpływ na wyniki neurorozwojowe (SWC)

Opis ogólny - Cel pracy

Dzięki rozwojowi intensywnej terapii znacznie wzrosła liczba przeżywających wcześniaków. Opóźnione pojawianie się cyklu snu i czuwania u noworodków może być pierwszą oznaką uszkodzenia mózgu. Jasno określone stany snu można zidentyfikować od 32 tygodnia ciąży. Nieliczne badania pokazują, że skrajnie wcześniaki (

Stan techniki i wyzwanie naukowe Coraz więcej danych pokazuje, że opóźnione pojawianie się cyklu snu i czuwania u noworodków może być pierwszą oznaką uszkodzenia mózgu i wiąże się z późniejszymi niekorzystnymi skutkami neurorozwojowymi. W związku z rosnącymi wskaźnikami przeżywalności wśród bardzo wcześniaków, profilaktyka późniejszych ubytków neurologicznych nabiera obecnie jeszcze większego znaczenia. Częstość występowania mózgowego porażenia dziecięcego i jawnych uszkodzeń mózgu (torbielowata leukomalacja okołokomorowa i krwotok okołokomorowy) zmniejsza się, ale częstość występowania upośledzenia neurorozwojowego u wcześniaków pozostaje wysoka. Wyjaśnia to zrozumienie różnych mechanizmów uszkodzenia mózgu (na przykład stan zapalny, stres oksydacyjny, upośledzona łączność) i skutkuje głównie upośledzeniem funkcji poznawczych (1). Dlatego należy zwrócić większą uwagę na populacje wcześniaków, aby lepiej zrozumieć adaptację mózgu zarówno z komplikacjami medycznymi, jak i bez nich. Obserwacja neurofizjologiczna jest konieczna u tych niemowląt w celu właściwej oceny funkcji mózgu i jest trudna w tej populacji wyłącznie ze względu na aspekty kliniczne. Konwencjonalne EEG jest obecnie złotym standardem w diagnostyce neurofizjologicznej. Niemniej jednak nie nadaje się do ciągłego zapisu, ponieważ wytwarza duże ilości danych, których nie można ocenić bezpośrednio przy łóżku pacjenta. W celu rozwiązania tego problemu opracowano różne metody redukcji i kompresji sygnału EEG, a jedną z nich jest EEG ze zintegrowaną amplitudą (aEEG).

Pojawienie się cyklu snu i czuwania Koncepcja stanu podczas wczesnej ontogenezy mózgu wcześniaka jest kontrowersyjna. Ogólnie przyjmuje się, że wzorce snu u wcześniaków są bardzo zmienne i mniej zorganizowane niż wzorce opisane dla niemowląt urodzonych o czasie. Dobrze zorganizowane stany snu nie pojawiają się przed 31 tygodniem ciąży i nie są dobrze ugruntowane do 36 tygodnia wieku po zapłodnieniu. Jednak kilku badaczy zakwestionowało to założenie na podstawie badań snu u wcześniaków (4-7). Potwierdzają, że podstawowe zróżnicowanie stanu może być obecne już w 26 tygodniu ciąży. W naszym badaniu z 2001 roku już w 24/25 tygodniu ciąży zaobserwowaliśmy cykliczne zmiany aktywności tła EEG, przypominające wczesne cykle snu i czuwania (2).

Metody neurofizjologiczne – EEG ze zintegrowaną amplitudą W celu wczesnej identyfikacji niemowląt z grupy wysokiego ryzyka oraz optymalizacji leczenia konieczny jest dostęp do wiarygodnej, sprawdzonej metody diagnostycznej o doskonałej wartości predykcyjnej dla późniejszego wyniku neurorozwojowego. AEEG jest łatwo dostępną, dostarczającą wielu informacji i niezawodną techniką ciągłego, nieinwazyjnego monitorowania aktywności mózgu nawet bardzo wcześniaków. Nasza grupa badawcza ma ponad dziesięcioletnie doświadczenie w stosowaniu EEG ze zintegrowaną amplitudą i jest to prosta metoda ciągłego monitorowania przyłóżkowego na oddziale intensywnej terapii noworodków. Nasza grupa niedawno wykazała, że ​​aEEG ma wartość predykcyjną dla późniejszego wyniku u wcześniaków i dlatego może być stosowany jako narzędzie wczesnego prognostyki dla wyniku neurorozwojowego (3).

Odkryliśmy pojawiające się cykle snu i czuwania już w 24-25 tygodniu ciąży u neurologicznie zdrowych wcześniaków. Przeciwnie, wcześniaki z krwotokiem dokomorowym wykazywały znaczne opóźnienie pojawiania się cykli snu i czuwania, średnio w 32. tygodniu ciąży (8). Wiemy, że w tak młodym wieku rozwój połączeń międzykomórkowych mózgu i rozgałęzień synaptycznych jest jeszcze w fazie rozwoju i że procesy te zachodzą głównie podczas snu.

Metody neurofizjologiczne - konwencjonalne EEG Konwencjonalna wizualna klasyfikacja sygnału EEG różnych regionów mózgu jest standardem analizy od lat 60. XX wieku, kiedy wykonano pierwsze zapisy noworodków. Obecnie przeżywa ponad 80% skrajnie wcześniaków między 24 a 28 tygodniem ciąży. W ramach analizy sygnału EEG rośnie zapotrzebowanie na bardziej niezawodne metody automatyczne, odpowiednie dla tej specyficznej populacji. Pojawiła się nowa nomenklatura specyficznie dla populacji wcześniaków, taka jak przemijające spontaniczne aktywności (SAT), które stanowią najistotniejszą cechę EEG w okresie wcześniactwa (9-11). Te spontaniczne wybuchy aktywności, które są związane z pobudzającą rolą Transmisja GABAergiczna podczas wczesnego rozwoju nie tylko charakteryzuje przedwczesne EEG, ale została powiązana z rozwojem połączeń wewnątrzkorowych i połączeń neuronalnych. SAT charakteryzują się bardzo powolną aktywnością (0,1-0,5 Hz), z aktywnością zagnieżdżania się na kilku wyższych częstotliwościach. Ta aktywność reprezentuje organizację i rozwój połączeń wzgórzowo-korowych, kiedy neurony migrują z płytki podrzędnej do płytki korowej w pierwotnej korze czuciowej. Współpraca z fińskim ekspertem w tej dziedzinie, który ma doświadczenie w automatycznej analizie algorytmu EEG, pozwoli na jeszcze dalszą analizę pojawiania się wczesnych cykli snu i czuwania, ponieważ pozwala tylko na konwencjonalną, wizualną analizę EEG.

O ile nam wiadomo, byłoby to pierwsze badanie szczegółowo oceniające pojawianie się cykli snu i czuwania u wcześniaków przy użyciu różnych metod oraz pierwsze badanie, w którym próbowano określić rolę SAT w rozwoju organizacji snu u skrajnie wcześniaków. niemowlęta.

Pytania badawcze/ Cele/ Hipotezy Planujemy przeprowadzić prospektywne jednoośrodkowe badanie kohortowe we współpracy międzynarodowej w celu szczegółowej analizy pojawiania się rytmu snu i czuwania u bardzo wcześniaków przy użyciu konwencjonalnego monitoringu wideo-EEG i zintegrowanego z amplitudą monitorowania EEG.

Pierwszym celem badań będzie szczegółowy opis wczesnych stanów snu, przeanalizowanie, które regiony korowe i głębsze struktury są odpowiedzialne i zaangażowane w ich rozwój oraz opisanie kolejności ich pojawiania się i zbadanie tych cech EEG w prospektywnej „zdrowej” kohorcie z brak uprzedzeń lekowych lub patologii. (Niemowlęta nie powinny wykazywać żadnych chorób neurologicznych ani stosować podczas analizy żadnych neurologicznie aktywnych leków) Drugim celem badania będzie analiza wykonalności zautomatyzowanej konwencjonalnej analizy EEG przy użyciu algorytmu opartego na NLEO (nieliniowy operator energii) przeznaczonego do automatycznego wykrywania SAT u wcześniaków i skorelowanie wyników z różnymi stanami snu i czuwania.

Trzecim celem badania jest porównanie obu metod (automatyczna i wizualna) w celu opracowania analizy opartej na dowodach dla wczesnej fazy snu.

Czwartym celem badania jest korelacja organizacji snu z późniejszymi wynikami neuromotorycznymi i poznawczymi.

hipotezy:

1. Polisomnografia wideo-EEG w połączeniu z informacjami aEEG jest niezawodnym narzędziem do identyfikacji rozwoju snu nawet u skrajnie wcześniaków.
2. Wczesne cykle snu i czuwania pojawiają się od wczesnej ciąży u zdrowych wcześniaków. Można je odróżnić wizualnie, jak również automatycznie za pomocą algorytmu NLEO.
3. Początek cykli snu i czuwania oraz ich regularna cykliczność u skrajnie wcześniaków jest dobrym wskaźnikiem prawidłowego funkcjonowania mózgu i nienaruszonego rozwoju mózgu, odzwierciedlającego dojrzewanie sieci neuronowych.
4. Wczesne cykle snu i czuwania oraz ich rozwój mają wpływ na późniejsze wyniki neurorozwojowe i poznawcze u wcześniaków.

Podejścia metodologiczne

Pacjenci Podczas okresu badania trwającego kolejno 36 miesięcy wszystkie niemowlęta urodzone poniżej 29 tygodnia ciąży, które są przyjmowane na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU), zostaną włączone do tego badania. Uzyskano już zgodę lokalnej komisji etyki (EK-Nr. 67/2008) i pisemna zgoda rodziców zostanie uzyskana dla każdego pacjenta. Co najmniej 3 godziny monitorowania snu będą wykonywane co drugi tydzień do 36 tygodnia ciąży przy użyciu konwencjonalnego wideo-EEG i aEEG. Zatem będzie sześć różnych punktów czasowych pozyskiwania danych: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 i 34-35 tydzień ciąży. Pierwszy pomiar zostanie wykonany w pierwszym tygodniu życia po ustabilizowaniu się stanu klinicznego.

EEG ze zintegrowaną amplitudą (aEEG) aEEG jest rejestrowane jako jednokanałowe EEG z dwuciemieniowych powierzchniowych elektrod dyskowych przy użyciu CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Uzyskany sygnał jest filtrowany, prostowany, wygładzany i całkowany amplitudowo, zanim zostanie wypisany lub udostępniony cyfrowo na monitorze z małą prędkością (6 cm/h), bezpośrednio przy łóżku.

Ślady ocenia się wizualnie i klasyfikuje zgodnie z metodą opisaną wcześniej przez Hellström-Westas i in. (12) Analiza opisowa aktywności tła zapisów aEEG zostanie przeprowadzona poprzez podzielenie każdego śladu na 10-minutowe okresy. Te 10-minutowe epoki zostaną podzielone na pięć kategorii wzorców („wzór ciągły”, „wzór nieciągły”, „wzór tłumienia impulsów”, „aktywność niskiego napięcia” i „płaski przebieg”).

Obecność cykli sen-czuwanie i aktywność napadów zostanie opisana oddzielnie.

Procent różnych wzorców oraz długość spokojnego snu i aktywnego snu/czuwania zostaną obliczone dla całego śladu aEEG.

Konwencjonalne EEG i wideopolisomnografia Do oceny konwencjonalnego EEG wykorzystamy program Micromed System-Plus. Wideo-EEG zostanie ocenione zgodnie z metodami opublikowanymi wcześniej przez Ludington-Hoe/Scher (4,6). Sygnały EEG rejestrowane są z elektrod umieszczonych na Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 zgodnie z International 10-20 System rozmieszczenia elektrod przystosowanym do rejestracji noworodków.

„Cichy sen” jest definiowany jako nieciągły wzór we wszystkich kanałach, gdzie niska amplituda (

Należy oznaczyć początek i koniec takiego „nieciągłego segmentu EEG” oraz szczegółowo opisać odstępy impulsów i między nimi oraz ich amplitudy i częstotliwości. Zostaną zmierzone 20x w 10-minutowej reprezentatywnej epoce EEG, a dane zostaną uśrednione. Również dane kliniczne, takie jak ruchy ciała, ruchy gałek ocznych, tętno i częstość oddechów, będą mierzone 20 razy w 10-minutowym reprezentatywnym okresie EEG, a dane zostaną uśrednione.

„Sen aktywny” definiuje się jako ciągłą aktywność EEG trwającą dłużej niż 60 sekund. W podobny sposób mierzone będą amplitudy i częstotliwości impulsów oraz odstępy między impulsami, a także wyżej wymienione parametry kliniczne.

„Czuwanie” jest definiowane elektrofizjologicznie identycznie jak definicja „aktywnego snu”, różnice można określić jedynie na podstawie analizy zachowania zapisanej na nagraniach wideo.

„Sen nieokreślony”: segmenty EEG, które nie w pełni odpowiadają powyższym definicjom i trwają dłużej niż >30 sekund, zostaną sklasyfikowane jako „sen nieokreślony”.

„Pobudzenie” definiuje się jako nagłe, asynchroniczne zmiany we wzorcu EEG podczas stanu snu, z towarzyszącymi ruchami ciała, aktywnością mięśni i otwieraniem oczu, które trwają krócej niż 30 sekund.

Stany behawioralne zostaną sklasyfikowane przez Videomonitoring według Holditcha-Daviesa (5).

Cichy stan czuwania charakteryzuje się otwartymi lub otwartymi oczami, niską aktywnością ruchową, a nawet oddychaniem.

Aktywne czuwanie charakteryzuje się otwartymi oczami, płaczem, rozdrażnieniem i uogólnioną aktywnością ruchową.

Aktywny sen definiuje się jako zamknięte oczy, nierówny oddech i przerywane szybkie ruchy gałek ocznych (REM).

Spokojny sen jest definiowany jako zamknięte oczy i równomierny oddech

Zautomatyzowana analiza EEG - algorytm NLEO Algorytm oparty na NLEO do automatycznego wykrywania stanów przejściowych aktywności spontanicznej (SAT; zwanych także impulsami) zostanie również wykorzystany do analizy 8-kanałowych danych EEG. Algorytm składa się z ekstrakcji cech i algorytmu klasyfikacji, z ideą, że każda próbka EEG zostanie automatycznie scharakteryzowana jako SAT lub inter-SAT na podstawie detekcji wykorzystującej transformację nieliniowego operatora energii (NLEO). Ta metodologia została wdrożona wcześniej dla dorosłych, ale ostatnio została dodatkowo dostosowana do sygnałów EEG wcześniaków przez grupę Vanhatalo w Helsinkach (9-11). Wykazano, że nowo poprawiony algorytm dobrze zgadza się z wizualną klasyfikacją ekspertów. Detekcja SAT może być wykorzystana do obliczenia skumulowanego (lub zmiennego w czasie) procentu SAT, długości interwału między SAT i liczby SAT na minutę. W kontekście niniejszego badania podejście to umożliwiło zaprojektowanie algorytmów do automatycznej i obiektywnej oceny SWC. Naszym głównym zainteresowaniem jest endogenna cykliczność wzorca EEG, która będzie dalej analizowana za pomocą zautomatyzowanego oprogramowania, w którym scharakteryzowane zostaną SAT, ich charakterystyka przestrzenna i ich regulacja. NLEO umożliwia analizę przestrzennej charakterystyki tych oscylacji w różnych fazach snu w rozwijającym się mózgu wcześniaka.

USG czaszki Wszystkie niemowlęta będą rutynowo oceniane za pomocą USG czaszki co tydzień do 32 tygodnia ciąży, a następnie co drugi tydzień. Patologie takie jak leukomalacja okołokomorowa (PVL) i krwotok śródkomorowy (IVH) lub inne pojawiające się nieprawidłowości będą dokumentowane i monitorowane.

Obserwacja rozwoju neurologicznego Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu zostaną włączeni do naszego programu obserwacji noworodków w celu oceny ich wyników w zakresie rozwoju neurologicznego. Wynik neurorozwojowy zostanie oceniony w wieku 1,2 i 3,5 roku za pomocą Bayley Scales of Infant Development II, a w wieku 5,5 lat za pomocą Kaufmann's Assessment Battery for Children (K-ABC) i Beery -Buktenica Test Rozwojowy Integracji Wzrokowo-Motorycznej (VMI) wykonywany przez doświadczoną kadrę (psychologa rozwoju i pediatrę).

Skale Bayleya zostaną sklasyfikowane jako normalne, gdy wyniki psychomotoryczne (PDI) i wskaźnik rozwoju umysłowego (MDI) wyniosą > 85; K-ABC i VMI będą również uważane za prawidłowe, gdy > 85 (w granicach 2 odchyleń standardowych od wartości referencyjnych) i poważnie upośledzone, gdy < 70 (poniżej 3 odchylenia standardowego wariancji). napięcie w co najmniej jednej kończynie i nieprawidłową kontrolę ruchu lub postawy i został określony ze względu na lokalizację jako porażenie połowicze, porażenie dwukończynowe i tetraplegia.

Innymi uwzględnionymi zmiennymi wynikowymi będą upośledzenie wzroku i słuchu, w tym wszelkie formy nieprawidłowości (potrzeba okularów/aparatu słuchowego, jak również ślepota/głuchota).

Zostaną również zebrane szczegółowe informacje dotyczące środowiskowych i społecznych oraz okołoporodowych czynników ryzyka.

Analiza statystyczna Występowanie i czas trwania różnych wzorców EEG zintegrowanych z amplitudą (= wzorce ciągłe, nieciągłe) zostaną podane w procentach i opisowo porównane z już opublikowanymi wartościami referencyjnymi. Występowanie i czas trwania opisanych powyżej konwencjonalnych cech EEG (= spokojny sen, aktywny sen i nieokreślony sen) oraz jego ustalone szczegółowe składowe (czas trwania i amplitudy oraz częstotliwości impulsów i interwałów między nimi) zostaną podane jako średnie na okresy 10-minutowe. Na kolejnym etapie aktywność EEG zostanie skorelowana z wynikami neurorozwojowymi za pomocą korelacji Pearsona.

Wpływ następujących czynników: „procent wzoru ciągłego”, „procent wzoru nieciągłego”, „procent wzoru tłumienia wybuchów”, „występowanie cyklu snu i czuwania przy aEEG”, występowanie aktywności napadowej”, „średnia amplituda wybuchu”, „średnia amplituda odstępu między wybuchami”, „średnia częstotliwość wybuchu”, „średnia częstotliwość odstępu między wybuchami”, „wygląd Delta Brush”, „wygląd wybuchów Theta”, „średnia częstość akcji serca”, „średni oddech częstości”, „występowania szybkich ruchów gałek ocznych” i „średnich ruchów ciała” na wyniki neurorozwojowe zostaną oszacowane za pomocą modelu regresji wielomianowej i analizy ANOVA w SPSS Statistics wersja 17.0 dla systemu Windows.

Wartości P niższe niż 5% będą uważane za wskazujące na istotność. Klasyfikacja konwencjonalnego EEG i wideo-polisomnografii zostanie przeprowadzona przez dwóch autorów (K.K i Z.R) i wyznaczona zostanie niezawodność międzyrasowa (Cohen's Kappa).

Detekcja epok SAT przez detektor oparty na NLEO będzie oceniana metodą próbka po próbce. Ma to na celu zweryfikowanie porównywalności z wcześniejszymi badaniami (10), w których wykorzystywano sygnały EEG ze wzmacniaczy EEG o różnych specyfikacjach. W następnej fazie indeksy oparte na NLEO zostaną porównane z klasyfikacją wizualną (surowy EEG lub trend aEEG) przy użyciu porównania opartego na epoce i metod szeregów czasowych w przypadkach, gdy zarówno czas wyjściowy (indeks, jak i klasyfikacja wizualna) serie o porównywalnych właściwościach.

Oczekiwane wyniki/rezultaty Sukces projektu będzie mierzony poprzez włączenie 60-80 pacjentów, pomiar ich aEEG i polisomnografii, jak opisano powyżej, oraz obserwację ich rozwoju neurologicznego w wieku co najmniej dwóch lat skorygowanego wieku, co umożliwi analizę statystyczną, jak opisano powyżej.