Frühe Entwicklung von Schlaf-Wach-Zyklen bei Frühgeborenen und ihre Auswirkungen auf das neurologische Entwicklungsergebnis (SWC)

Allgemeine Beschreibung - Ziel der Studie

Durch die Entwicklung der Intensivmedizin stieg die Zahl der überlebenden Frühgeborenen deutlich an. Verzögertes Auftreten von Schlaf-Wach-Zyklen bei Neugeborenen kann das erste Anzeichen einer Hirnschädigung sein. Ab der 32. Schwangerschaftswoche lassen sich klar definierte Schlafzustände erkennen. Wenige Studien zeigen, dass extrem Frühgeborene (

Stand der Technik und wissenschaftliche Herausforderung Zunehmend zeigen Daten, dass ein verzögertes Auftreten von Schlaf-Wach-Wechseln bei Neugeborenen das erste Anzeichen einer Hirnschädigung sein kann und mit späteren negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung verbunden ist. Aufgrund steigender Überlebensraten bei sehr frühgeborenen Patienten gewinnt die Prävention späterer neurologischer Ausfälle derzeit noch mehr an Bedeutung. Die Raten von Zerebralparese und offenen zerebralen Läsionen (zystische periventrikuläre Leukomalazie und peri-/intraventrikuläre Blutungen) sind rückläufig, aber die Inzidenz von neurologischen Entwicklungsstörungen bleibt bei Frühgeborenen hoch. Dies erklärt sich aus dem Verständnis verschiedener Mechanismen bei Hirnverletzungen (z. B. Entzündungen, oxidativer Stress, beeinträchtigte Konnektivität) und führt hauptsächlich zu kognitiven Beeinträchtigungen (1). Daher muss den frühgeborenen Populationen größere Aufmerksamkeit geschenkt werden, um die Anpassung des Gehirns sowohl mit als auch ohne medizinische Komplikationen besser zu verstehen. Eine neurophysiologische Überwachung ist bei diesen Säuglingen notwendig, um die zerebrale Funktion angemessen zu beurteilen, und ist in dieser Population nur aufgrund klinischer Aspekte schwierig. Das konventionelle EEG ist heute der Goldstandard für die neurophysiologische Diagnostik. Dennoch ist es nicht für eine kontinuierliche Aufzeichnung geeignet, da es große Datenmengen produziert, die nicht direkt am Krankenbett ausgewertet werden können. Um dieses Problem zu lösen, wurden verschiedene Verfahren zum Reduzieren und Komprimieren des EEG-Signals entwickelt, darunter das amplitudenintegrierte EEG (aEEG).

Entstehung des Schlaf-Wach-Zyklus Das Zustandskonzept während der frühen Hirnontogenese des Frühgeborenen ist umstritten. Es ist allgemein anerkannt, dass Muster, die den Schlaf von Frühgeborenen darstellen, sehr variabel und weniger organisiert sind als Muster, die für reifgeborene Säuglinge beschrieben wurden. Gut organisierte Schlafzustände treten nicht vor der 31. Schwangerschaftswoche auf und sind bis zum Alter von 36 Wochen nach der Empfängnis nicht gut etabliert. Mehrere Forscher haben diese Annahme jedoch aufgrund von Schlafstudien bei Frühgeborenen in Frage gestellt (4-7). Sie unterstützen, dass eine rudimentäre Zustandsdifferenzierung bereits in der 26. Schwangerschaftswoche vorhanden sein könnte. In unserer Studie aus dem Jahr 2001 beobachteten wir bereits in der 24./25. Schwangerschaftswoche zyklische Schwankungen der EEG-Hintergrundaktivität, die frühen Schlaf-Wach-Zyklen ähneln (2).

Neurophysiologische Methoden - amplitudenintegriertes EEG Zur Früherkennung von Säuglingen mit hohem Risiko und zur Optimierung der Behandlung ist es zwingend erforderlich, Zugang zu einer zuverlässigen validierten Diagnosemethode mit hervorragendem Vorhersagewert für das spätere neurologische Entwicklungsergebnis zu haben. Das aEEG ist eine leicht verfügbare, informative und zuverlässige Technik zur kontinuierlichen nicht-invasiven Überwachung der Gehirnaktivität auch bei extrem frühgeborenen Säuglingen. Unsere Forschungsgruppe verfügt über mehr als zehn Jahre Erfahrung in der Anwendung des amplitudenintegrierten EEG und es ist eine einfache Methode zur kontinuierlichen bettseitigen Überwachung auf der Neugeborenen-Intensivstation. Unsere Gruppe hat kürzlich gezeigt, dass aEEG einen prädiktiven Wert für das spätere Ergebnis bei Frühgeborenen hat und daher als frühes prognostisches Instrument für das Ergebnis der neurologischen Entwicklung verwendet werden kann (3).

Wir haben aufkommende Schlaf-Wach-Zyklen bereits in der 24.-25. Schwangerschaftswoche bei neurologisch gesunden Frühgeborenen gefunden. Im Gegensatz dazu zeigten Frühgeborene mit intraventrikulären Blutungen mit durchschnittlich 32 Schwangerschaftswochen eine signifikant verzögerte Entstehung ihrer Schlaf-Wach-Zyklen (8). Wir wissen, dass sich in diesem frühen Alter die Entwicklung der interzellulären Verbindungen des Gehirns und der synaptischen Verzweigung noch in der Entwicklung befindet und dass diese Prozesse hauptsächlich während des Schlafs stattfinden.

Neurophysiologische Methoden - konventionelles EEG Die konventionelle visuelle Klassifizierung des EEG-Signals verschiedener Hirnregionen ist seit den 1960er Jahren, als erste neonatale Ableitungen durchgeführt wurden, der Standard der Analyse. Heute überleben mehr als 80 % der extrem Frühgeborenen zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche. Bei der Analyse von EEG-Signalen besteht ein wachsender Bedarf an zuverlässigeren automatischen Methoden, die für diese spezifische Population geeignet sind. Speziell für Frühgeborene hat sich eine neue Nomenklatur herausgebildet, wie z. B. spontane Aktivitätstransienten (SATs), die während der Frühzeit das auffälligste Merkmal im EEG darstellen (9-11). Die GABAerge Übertragung während der frühen Entwicklung charakterisiert nicht nur das vorzeitige EEG, sondern wurde mit der Entwicklung intrakortikaler Verbindungen und neuronaler Verdrahtung in Verbindung gebracht. SATs bestehen aus einer sehr langsamen Aktivität (0,1-0,5 Hz), mit Nesting-Aktivität bei mehreren höheren Frequenzen. Diese Aktivität stellt die Organisation und Entwicklung von thalamokortikalen Verbindungen dar, wenn Neuronen von der Subplatte in die kortikale Platte in den primären sensorischen Kortizes wandern. Die Zusammenarbeit mit einem finnischen Experten auf diesem Gebiet im Rahmen dieser Studie, der Erfahrung mit automatisierter EEG-Algorithmus-Analyse hat, wird eine noch weitergehende Analyse der Entstehung des frühen Schlaf-Wach-Zyklus ermöglichen, als dies nur eine herkömmliche, visuelle Analyse des EEG ermöglicht.

Soweit wir wissen, wäre dies die erste Studie, die die Entstehung von Schlaf-Wach-Zyklen bei Frühgeborenen mit verschiedenen Methoden detailliert untersucht, und die erste Studie, die versucht, die Rolle von SATs bei der Entwicklung der Schlaforganisation bei extrem Frühgeborenen zu identifizieren Säuglinge.

Forschungsfragen/ Ziele/ Hypothesen Wir beabsichtigen eine prospektive monozentrische Kohortenstudie mit internationaler Kooperation durchzuführen, um die Entstehung des Schlaf-Wach-Rhythmus bei sehr frühgeborenen Kindern mittels konventionellem Video-EEG und amplitudenintegriertem EEG-Monitoring detailliert zu analysieren.

Erstes Ziel der Studie wird es sein, frühe Schlafzustände detailliert zu beschreiben, zu analysieren, welche kortikalen Regionen und tieferen Strukturen an ihrer Entstehung verantwortlich und beteiligt sind, und den Ablauf ihrer Entstehung zu beschreiben und diese EEG-Merkmale in einer prospektiven „gesunden“ Kohorte mit zu untersuchen keine Arzneimittelverzerrung oder Pathologie. (Säuglinge sollten keine neurologischen Erkrankungen aufweisen und während der Analyse keine neurologisch aktiven Medikamente einnehmen.) Zweites Ziel der Studie wird es sein, die Machbarkeit einer automatisierten konventionellen EEG-Analyse unter Verwendung des NLEO-basierten Algorithmus (Nonlinear Energy Operator) zu analysieren, der für die automatisierte Erkennung von entwickelt wurde SATs bei Frühgeborenen zu untersuchen und die Ergebnisse mit den unterschiedlichen Schlaf-Wach-Zuständen zu korrelieren.

Das dritte Ziel der Studie ist es, die beiden Methoden (automatisierte vs. visuelle Analyse) zu vergleichen, um eine evidenzbasierte Analyse für die Entwicklung des frühen Schlafstadiums zu entwickeln.

Das vierte Ziel der Studie ist es, die Schlaforganisation mit späteren neuromotorischen und kognitiven Ergebnissen zu korrelieren.

Hypothesen:

1. Die Video-EEG-Polysomnographie in Kombination mit aEEG-Informationen ist ein zuverlässiges Instrument, um die Schlafentwicklung auch bei extrem frühgeborenen Säuglingen zu erkennen.
2. Frühe Schlaf-Wach-Zyklen treten bei gesunden Frühgeborenen ab der frühen Schwangerschaft auf. Sie können sowohl visuell als auch automatisch durch den NLEO-Algorithmus unterschieden werden.
3. Das Einsetzen von Schlaf-Wach-Zyklen und ihre regelmäßige Zyklizität bei extrem Frühgeborenen sind ein guter Indikator für eine normale Gehirnfunktion und eine intakte Gehirnentwicklung und spiegeln reife neuronale Netzwerke wider.
4. Frühe Schlaf-Wach-Zyklen und ihre Entwicklung haben einen Einfluss auf die spätere neurologische Entwicklung und das kognitive Ergebnis bei Frühgeborenen.

Methodische Ansätze

Patienten Während eines Studienzeitraums von 36 aufeinanderfolgenden Monaten werden alle Säuglinge, die vor der 29. Schwangerschaftswoche geboren wurden und auf unserer Neugeborenen-Intensivstation (NICU) aufgenommen werden, in diese Studie aufgenommen. Die Zustimmung der örtlichen Ethikkommission liegt bereits vor (EK-Nr. 67/2008) und die schriftliche Zustimmung der Eltern wird für jeden Patienten eingeholt. Mindestens 3 Stunden Schlafüberwachung werden alle zwei Wochen bis zur 36. Schwangerschaftswoche mit konventionellem Video-EEG und aEEG durchgeführt. Somit gibt es sechs verschiedene Zeitpunkte der Datenerfassung: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 und 34-35 Schwangerschaftswochen. Die erste Messung wird in der ersten Lebenswoche nach Stabilisierung des klinischen Zustands durchgeführt.

Amplitudenintegriertes EEG (aEEG) Das aEEG wird als Einkanal-EEG von biparietalen Oberflächenscheibenelektroden unter Verwendung eines CFM 6000 (Olympic Medical, USA) aufgezeichnet. Das gewonnene Signal wird gefiltert, gleichgerichtet, geglättet und amplitudenintegriert, bevor es direkt am Krankenbett mit langsamer Geschwindigkeit (6 cm/h) auf dem Monitor ausgeschrieben oder digital zur Verfügung gestellt wird.

Die Aufzeichnungen werden visuell ausgewertet und gemäß der zuvor von Hellström-Westas et al. beschriebenen Methode klassifiziert. (12) Eine beschreibende Analyse der Hintergrundaktivität der aEEG-Aufzeichnungen wird durchgeführt, indem jede Aufzeichnung in 10-Minuten-Epochen unterteilt wird. Diese 10-Minuten-Epochen werden in fünf Musterkategorien eingeteilt ("kontinuierliches Muster", "diskontinuierliches Muster", "Burst-Unterdrückungsmuster", "Niederspannungsaktivität" und "flache Spur").

Das Vorhandensein von Schlaf-Wach-Zyklen und Anfallsaktivität wird separat beschrieben.

Der Prozentsatz der verschiedenen Muster und die Dauer des ruhigen Schlafs und des aktiven Schlafs/Wachzustands werden für die gesamte aEEG-Kurve berechnet.

Konventionelles EEG und Video-Polysomnographie Für die Beurteilung des konventionellen EEG verwenden wir das Programm Micromed System-Plus. Das Video-EEG wird nach den zuvor von Ludington-Hoe/Scher (4,6) publizierten Methoden ausgewertet. EEG-Signale werden von Elektroden registriert, die sich an Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 befinden, gemäß dem International 10-20 System der Elektrodenplatzierung, das für die Aufzeichnung von Neugeborenen angepasst ist.

„Leiser Schlaf“ ist definiert als ein diskontinuierliches Muster in allen Kanälen, bei dem eine niedrige Amplitude (

Anfang und Ende eines solchen "diskontinuierlichen EEG-Segments" sollen markiert und die Bursts und Interburst-Intervalle sowie deren Amplituden und Frequenzen detailliert beschrieben werden. Sie werden 20x in einer 10-minütigen repräsentativen EEG-Epoche gemessen und die Daten werden gemittelt. Auch klinische Daten wie Körperbewegungen, Augenbewegungen, Herzfrequenz und Atemfrequenz werden 20 x in einer 10-minütigen repräsentativen EEG-Epoche gemessen und die Daten werden gemittelt.

"Aktiver Schlaf" ist definiert als eine kontinuierliche EEG-Aktivität, die länger als 60 Sekunden dauert. Ebenso werden Amplituden und Frequenzen der Bursts und Interburst-Intervalle sowie die oben erwähnten klinischen Parameter gemessen.

„Wachheit“ ist elektrophysiologisch identisch definiert mit der Definition „aktiver Schlaf“, Unterschiede lassen sich nur anhand der auf den Videoaufzeichnungen vermerkten Verhaltensanalyse feststellen.

„Unbestimmter Schlaf“: EEG-Segmente, die die obigen Definitionen nicht vollständig erfüllen und länger als >30 Sekunden dauern, werden als „unbestimmter Schlaf“ klassifiziert.

„Arousals“ sind definiert als plötzliche asynchrone Veränderungen innerhalb des EEG-Musters während eines Schlafzustands mit damit verbundenen Körperbewegungen, Muskelaktivität und Augenöffnungen, die kürzer als 30 Sekunden dauern.

Verhaltenszustände werden durch Videomonitoring nach Holditch-Davies klassifiziert (5).

Ruhiger Wachzustand wird durch offene oder sich öffnende Augen, geringe motorische Aktivität und gleichmäßige Atmung definiert.

Aktives Wachen wird durch offene Augen, Weinen, Aufregung und allgemeine motorische Aktivität definiert.

Aktiver Schlaf ist definiert als geschlossene Augen, ungleichmäßige Atmung und intermittierende schnelle Augenbewegungen (REM).

Ruhiger Schlaf ist definiert als geschlossene Augen und gleichmäßige Atmung

Automatisierte EEG-Analyse – NLEO-Algorithmus Der NLEO-basierte Algorithmus zur automatischen Erkennung spontaner Aktivitätstransienten (SATs; auch Bursts genannt) wird auch zur Analyse der 8-Kanal-EEG-Daten verwendet. Der Algorithmus besteht aus Merkmalsextraktion und einem Klassifizierungsalgorithmus, mit der Idee, dass jede EEG-Probe automatisch entweder als SAT oder Inter-SAT gekennzeichnet wird, basierend auf einer Erkennung, die eine nichtlineare Energieoperatortransformation (NLEO) verwendet. Diese Methodik wurde zuvor für Erwachsene implementiert, aber sie wurde kürzlich von der Vanhatalo-Gruppe in Helsinki (9-11) weiter für Frühgeborenen-EEG-Signale angepasst. Es wurde gezeigt, dass der neu überarbeitete Algorithmus gut mit einer visuellen Klassifikation von Experten übereinstimmt. Die SAT-Erkennung kann verwendet werden, um den kumulativen (oder zeitvariablen) Prozentsatz von SATs, die Länge des Inter-SAT-Intervalls und die Anzahl von SATs pro Minute zu berechnen. Im Kontext der vorliegenden Studie hat dieser Ansatz eine Möglichkeit geboten, Algorithmen für eine automatisierte und objektive Bewertung von SWC zu entwerfen. Unser Hauptinteresse gilt der endogenen Zyklizität des EEG-Musters, das mit der automatisierten Software weiter analysiert wird, wobei SATs, ihre räumlichen Eigenschaften und ihre Regulation charakterisiert werden. Das NLEO ermöglicht es, die räumlichen Eigenschaften dieser Schwingungen in verschiedenen Schlafstadien im sich entwickelnden Gehirn des Frühgeborenen zu analysieren.

Schädel-Ultraschall Alle Säuglinge werden bis zur 32. Schwangerschaftswoche routinemäßig jede Woche mittels Schädel-Ultraschall und danach jede zweite Woche untersucht. Pathologien wie periventrikuläre Leukomalazie (PVL) und intraventrikuläre Blutungen (IVH) oder andere auftretende Anomalien werden dokumentiert und weiterverfolgt.

Neuroentwicklungsnachsorge Alle Studienpatienten werden in unser neonatales Nachsorgeprogramm einbezogen, um ihre neuroentwicklungsbezogenen Ergebnisse zu beurteilen. Das neurologische Entwicklungsergebnis wird im Alter von 1,2 und 3,5 Jahren anhand der Bayley Scales of Infant Development II und im Alter von 5,5 Jahren anhand von Kaufmanns Assessment Battery for Children (K-ABC) und Beery bewertet -Buktenica Entwicklungstest der visuell-motorischen Integration (VMI), durchgeführt von einem erfahrenen Personal (Entwicklungspsychologe und Kinderarzt).

Die Bayley-Skalen werden als normal eingestuft, wenn die psychomotorischen (PDI) und mentalen Entwicklungsindex (MDI)-Werte > 85 waren; K-ABC und VMI gelten ebenfalls als normal, wenn > 85 (innerhalb von 2 Standardabweichungen der Referenzwerte) und als stark beeinträchtigt, wenn < 70 (unter 3 Standardabweichung Varianz). Tonus in mindestens einer Extremität und abnormale Kontrolle der Bewegung oder Körperhaltung und wurde aufgrund der Lokalisation als Hemiplegie, Diplegie und Tetraplegie definiert.

Andere eingeschlossene Ergebnisvariablen sind visuelle und akustische Beeinträchtigungen, wobei jede Form von Anomalie eingeschlossen wird (Bedürfnis nach Brille/Hörgerät sowie Blindheit/Taubheit).

Außerdem werden detaillierte Informationen zu umweltbedingten und sozialen sowie perinatalen Risikofaktoren erhoben.

Statistische Auswertung Auftreten und Dauer verschiedener amplitudenintegrierter EEG-Muster (=kontinuierliche, diskontinuierliche Muster) werden in Prozent angegeben und anschaulich mit bereits publizierten Referenzwerten verglichen. Das Auftreten und die Dauer der oben beschriebenen konventionellen EEG-Merkmale (=ruhiger Schlaf, aktiver Schlaf und unbestimmter Schlaf) und ihre etablierten detaillierten Komponenten (Dauer und Amplituden und Häufigkeiten von Bursts und Interburst-Intervallen) werden als Mittelwerte pro 10-Minuten-Epochen angegeben. In einem weiteren Schritt wird die EEG-Aktivität mit dem neurologischen Entwicklungsergebnis durch Pearson-Korrelation korreliert.

Die Auswirkung der folgenden Faktoren: "Prozentsatz kontinuierliches Muster", "Prozentsatz diskontinuierliches Muster", "Prozentsatz Burst-Suppression-Muster", "Auftreten von Schlaf-Wach-Wechsel bei aEEG", Auftreten von Anfallsaktivität", "mittlere Amplitude". Burst", "mittlere Amplitude des Interburst-Intervalls", "mittlere Burst-Frequenz", "mittlere Frequenz des Interburst-Intervalls", "Erscheinen von Delta Brush", "Erscheinen von Theta-Bursts", "mittlere Herzfrequenz", "mittlere Atmung". Rate“, „Auftreten schneller Augenbewegungen“ und „Mittelwert der Körperbewegungen“ auf das neurologische Entwicklungsergebnis werden in einem multinomialen Regressionsmodell und ANOVA in SPSS Statistics Version 17.0 für Windows geschätzt.

P-Werte unter 5 % werden als Hinweis auf Signifikanz angesehen. Die Klassifikation des konventionellen EEG und der Videopolysomnographie wird von zwei der Autoren (K.K und Z.R) durchgeführt und die Interraterreliabilität (Cohens Kappa) bestimmt.

Die Detektion von SAT-Epochen durch einen NLEO-basierten Detektor wird anhand der Sample-by-Sample-Methode bewertet. Damit soll die Vergleichbarkeit zu früheren Studien (10) überprüft werden, die EEG-Signale von EEG-Verstärkern mit unterschiedlichen Spezifikationen verwendet haben. In der nächsten Phase werden die NLEO-basierten Indizes mit der visuellen Klassifizierung (entweder Roh-EEG oder aEEG-Trend) verglichen, indem ein epochenbasierter Vergleich und Zeitreihenmethoden verwendet werden, wenn beide (der Index und die visuelle Klassifizierung) Zeit ausgeben Serie mit vergleichbaren Eigenschaften.

Erwartete Ergebnisse/Leistungen Der Projekterfolg wird gemessen, indem 60–80 Patienten eingeschlossen werden, deren aEEG und Polysomnographie wie oben beschrieben gemessen werden und ihre neurologische Entwicklung mindestens im Alter von zwei Jahren korrigiert wird, was eine statistische Analyse wie oben beschrieben ermöglicht.