Développement précoce des cycles veille-sommeil chez les prématurés et son impact sur les résultats neurodéveloppementaux (SWC)

Description générale - Objectif de l'étude

En raison du développement des soins intensifs, le nombre de prématurés survivants a considérablement augmenté. L'apparition retardée du cycle veille-sommeil chez les nouveau-nés peut être le premier signe de lésion cérébrale. Des états de sommeil clairement définis peuvent être identifiés à partir de 32 semaines de gestation. Peu d'études montrent que les grands prématurés (

État de l'art et défi scientifique De plus en plus de données montrent qu'une apparition retardée du cycle veille-sommeil chez les nouveau-nés peut être le premier signe de lésion cérébrale et est associée à des résultats neurodéveloppementaux indésirables ultérieurs. En raison de l'augmentation des taux de survie parmi la population très prématurée, la prévention d'un déficit neurologique ultérieur devient actuellement encore plus importante. Les taux de paralysie cérébrale et de lésions cérébrales ouvertes (leucomalacie kystique périventriculaire et hémorragie péri/intraventriculaire) diminuent, mais l'incidence des troubles neurodéveloppementaux reste élevée chez les prématurés. Cela s'explique par la compréhension des différents mécanismes de la lésion cérébrale (par exemple inflammation, stress oxydatif, altération de la connectivité) et se traduit principalement par des troubles cognitifs (1). Par conséquent, une plus grande attention doit être accordée aux populations néonatales prématurées afin de mieux comprendre l'adaptation cérébrale avec et sans complications médicales. La surveillance neurophysiologique est nécessaire chez ces nourrissons pour évaluer correctement la fonction cérébrale et est difficile au sein de cette population par des aspects cliniques uniquement. L'EEG conventionnel est aujourd'hui la référence en matière de diagnostic neurophysiologique. Néanmoins, il n'est pas adapté à un enregistrement continu car il produit de gros volumes de données qui ne peuvent pas être évalués directement au chevet du patient. Dans un effort pour résoudre ce problème, diverses méthodes de réduction et de compression du signal EEG ont été développées, l'EEG à amplitude intégrée (aEEG) étant l'une d'entre elles.

Émergence du cycle veille-sommeil La notion d'état au cours de l'ontogenèse cérébrale précoce du prématuré est controversée. Il est généralement admis que les schémas représentant le sommeil chez les prématurés sont très variables et moins organisés que les schémas décrits pour les nourrissons nés à terme. Les états de sommeil bien organisés n'apparaissent pas avant 31 semaines de gestation et ne sont pas bien établis avant 36 semaines d'âge postconceptionnel. Cependant, plusieurs chercheurs ont remis en question cette hypothèse sur la base d'études sur le sommeil chez les prématurés (4-7). Ils soutiennent qu'une différenciation d'état rudimentaire pourrait être présente dès 26 semaines de gestation. Dans notre étude de 2001, nous avons observé des variations cycliques de l'activité de fond EEG ressemblant à des cycles veille-sommeil précoces dès 24/25 semaines de gestation (2).

Méthodes neurophysiologiques - EEG à amplitude intégrée Pour l'identification précoce des nourrissons à haut risque et pour optimiser le traitement, il est obligatoire d'avoir accès à une méthode de diagnostic fiable et validée avec une excellente valeur prédictive pour les résultats neurodéveloppementaux ultérieurs. L'aEEG est une technique facilement disponible, informative et fiable pour la surveillance continue non invasive de l'activité cérébrale, même chez les nourrissons extrêmement prématurés. Notre groupe de recherche a plus de dix ans d'expérience dans l'utilisation de l'EEG à amplitude intégrée et il s'agit d'une méthode simple de surveillance continue au chevet du patient dans le cadre d'une unité de soins intensifs néonatals. Notre groupe a récemment montré que l'aEEG a une valeur prédictive pour les résultats ultérieurs chez les prématurés et peut donc être utilisé comme outil de pronostic précoce pour les résultats neurodéveloppementaux (3).

Nous avons trouvé des cycles veille-sommeil émergents dès 24-25 semaines de gestation chez des prématurés neurologiquement sains. Au contraire, les prématurés présentant une hémorragie intraventriculaire présentaient un retard significatif dans l'émergence de leurs cycles veille-sommeil, en moyenne avec 32 semaines de gestation (8). Nous savons qu'à cet âge précoce le développement des connexions intercellulaires du cerveau et des ramifications synaptiques est encore en développement et que ces processus se déroulent principalement pendant le sommeil.

Méthodes neurophysiologiques - EEG conventionnel La classification visuelle conventionnelle du signal EEG des différentes régions du cerveau est la norme d'analyse depuis les années 1960, lorsque les premiers enregistrements néonataux ont été effectués. Aujourd'hui, plus de 80 % des grands prématurés entre 24 et 28 semaines de gestation survivent. Dans l'analyse du signal EEG, il y a eu un besoin croissant de méthodes automatiques plus fiables, adaptées à cette population spécifique. Une nouvelle nomenclature a émergé spécifiquement pour la population prématurée, comme les transitoires d'activité spontanée (SAT), qui constituent la caractéristique la plus saillante de l'EEG pendant la période prématurée (9-11). Ces sursauts d'activité spontanés, qui sont liés au rôle excitateur de La transmission GABAergique au cours du développement précoce caractérise non seulement l'EEG prématuré, mais a été liée au développement de connexions intracorticales et de câblage neuronal. Les SAT constituent une activité très lente (0,1-0,5 Hz), avec une activité de nidification à plusieurs fréquences plus élevées. Cette activité représente l'organisation et le développement des connexions thalamo-corticales, lorsque les neurones migrent de la sous-plaque vers la plaque corticale dans les cortex sensoriels primaires. La coopération avec un expert finlandais sur le terrain dans le cadre de cette étude, qui a de l'expérience dans l'analyse automatisée des algorithmes EEG, permettra une analyse encore plus approfondie de l'émergence du cycle veille-sommeil précoce, comme seule l'analyse visuelle conventionnelle de l'EEG le permet.

Pour autant que nous sachions, ce serait la première étude à évaluer en détail l'émergence des cycles veille-sommeil chez les prématurés en utilisant différentes méthodes et la première étude, essayant d'identifier le rôle des SAT dans le développement de l'organisation du sommeil chez les grands prématurés. nourrissons.

Questions de recherche/Objectifs/Hypothèses Nous prévoyons de mener un essai prospectif de cohorte monocentrique avec une coopération internationale afin d'analyser en détail l'émergence du rythme veille-sommeil chez les grands prématurés à l'aide de la surveillance vidéo-EEG conventionnelle et de l'EEG à amplitude intégrée.

Le premier objectif de l'étude sera une description détaillée des états de sommeil précoces, pour analyser quelles régions corticales et structures plus profondes sont responsables et impliquées dans leur développement et décrire la séquence de leur émergence et étudier ces caractéristiques EEG dans une cohorte prospective "saine" avec pas de biais médicamenteux ni de pathologie. (Les nourrissons ne doivent présenter aucune maladie neurologique et n'utiliser aucun médicament neurologiquement actif pendant l'analyse) Le deuxième objectif de l'étude sera d'analyser la faisabilité de l'analyse EEG conventionnelle automatisée à l'aide de l'algorithme basé sur NLEO (opérateur d'énergie non linéaire) conçu pour la détection automatisée de SAT chez les prématurés et de corréler les résultats avec les différents états veille-sommeil.

Le troisième objectif de l'étude est de comparer les deux méthodes (analyse automatisée versus analyse visuelle) afin de développer une analyse fondée sur des preuves pour le développement précoce du stade du sommeil.

Le quatrième objectif de l'étude est de corréler l'organisation du sommeil aux résultats neuromoteurs et cognitifs ultérieurs.

Hypothèses:

1. La polysomnographie vidéo-EEG en combinaison avec les informations aEEG est un outil fiable pour identifier le développement du sommeil, même chez les nourrissons extrêmement prématurés.
2. Les premiers cycles veille-sommeil apparaissent dès le début de la gestation chez les prématurés en bonne santé. Ils peuvent être distingués visuellement ainsi qu'automatiquement par l'algorithme NLEO.
3. Le début des cycles veille-sommeil et leur cyclicité régulière chez les nourrissons extrêmement prématurés sont un bon indicateur de la fonction cérébrale normale et du développement cérébral intact, reflétant la maturation des réseaux neuronaux.
4. Les cycles veille-sommeil précoces et leur développement ont un impact sur les résultats neurodéveloppementaux et cognitifs ultérieurs chez les prématurés.

Approches méthodologiques

Patients Au cours d'une période d'étude de 36 mois consécutifs, tous les nourrissons nés en dessous de 29 semaines de gestation qui sont admis dans notre unité néonatale de soins intensifs (USIN) seront inscrits à cette étude. L'approbation du comité d'éthique local a déjà été obtenue (EK-Nr. 67/2008) et le consentement parental écrit sera acquis pour chaque patient. Au moins 3 heures de surveillance du sommeil seront effectuées toutes les deux semaines jusqu'à 36 semaines de gestation à l'aide d'EEG-vidéo et d'aEEG conventionnels. Ainsi, il y aura six moments différents d'acquisition de données : 24-25 ; 26-27 ; 28-29 ; 30-31 ; 32-33 et 34-35 semaines de gestation. La première mesure sera réalisée au cours de la première semaine de vie après stabilisation de l'état clinique.

EEG à amplitude intégrée (aEEG) L'aEEG est enregistré comme un EEG à canal unique à partir d'électrodes à disque de surface bipariétales à l'aide d'un CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Le signal obtenu est filtré, redressé, lissé et intégré en amplitude avant d'être écrit ou disponible numériquement sur le moniteur à vitesse lente (6 cm/h), directement au chevet du lit.

Les tracés sont évalués visuellement et classés selon la méthode précédemment décrite par Hellström-Westas et al. (12) L'analyse descriptive de l'activité de fond des tracés aEEG sera effectuée en divisant chaque trace en époques de 10 minutes. Ces époques de 10 minutes seront classées en cinq catégories de motifs ("motif continu", "motif discontinu", "motif de suppression de salve", "activité basse tension" et "trace plate").

La présence de cycles veille-sommeil et d'activité épileptique sera décrite séparément.

Le pourcentage des différents modèles et la durée du sommeil calme et du sommeil/éveil actif seront calculés pour l'ensemble du tracé aEEG.

EEG conventionnel et vidéo-polysomnographie Pour l'évaluation de l'EEG conventionnel, nous utiliserons le programme Micromed System-Plus. Le Vidéo-EEG sera évalué selon les méthodes précédemment publiées par Ludington-Hoe/Scher (4,6). Les signaux EEG sont enregistrés à partir d'électrodes situées sur Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 selon le système international 10-20 de placement des électrodes adapté à l'enregistrement des nouveau-nés.

Le « sommeil silencieux » est défini comme un modèle discontinu dans tous les canaux, où une faible amplitude (

Le début et la fin d'un tel "segment EEG discontinu" doivent être marqués et les intervalles de salves et d'intersalves ainsi que ses amplitudes et fréquences seront décrits en détail. Ils seront mesurés 20x dans une époque EEG représentative de 10 minutes et les données seront moyennées. De plus, les données cliniques telles que les mouvements du corps, les mouvements oculaires, la fréquence cardiaque et la fréquence respiratoire seront mesurées 20 x dans une époque EEG représentative de 10 minutes et les données seront moyennées.

Le "sommeil actif" est défini comme une activité EEG continue d'une durée supérieure à 60 s. De même, les amplitudes et les fréquences des salves et les intervalles entre les salves seront mesurés ainsi que les paramètres cliniques mentionnés ci-dessus.

"L'éveil" est défini électrophysiologiquement identique à la définition du "sommeil actif", les différences ne pouvant être déterminées qu'en fonction de l'analyse comportementale notée sur les enregistrements vidéo.

"Sommeil indéterminé" : les segments EEG qui ne répondent pas entièrement aux définitions ci-dessus et durent plus de 30 s seront classés dans la catégorie "sommeil indéterminé".

Les "éveils" sont définis comme des changements asynchrones soudains dans le schéma EEG pendant un état de sommeil, avec des mouvements corporels associés, une activité musculaire et des ouvertures des yeux qui durent moins de 30 secondes.

Les états comportementaux seront classés par Videomonitoring selon Holditch-Davies (5).

L'état d'éveil calme est défini par des yeux ouverts ou ouverts, une faible activité motrice et même une respiration.

L'éveil actif est défini par des yeux ouverts, des pleurs, une agitation et une activité motrice généralisée.

Le sommeil actif est défini comme les yeux fermés, une respiration irrégulière et des mouvements oculaires rapides intermittents (REM).

Le sommeil calme est défini comme les yeux étant fermés et même la respiration

Analyse EEG automatisée - Algorithme NLEO L'algorithme basé sur NLEO pour la détection automatisée des transitoires d'activité spontanée (SAT, également appelés salves) sera également utilisé pour analyser les données EEG à 8 canaux. L'algorithme consiste en une extraction de caractéristiques et un algorithme de classification, avec l'idée que chaque échantillon de l'EEG sera automatiquement caractérisé comme SAT ou inter-SAT sur la base d'une détection qui utilise la transformation de l'opérateur d'énergie non linéaire (NLEO). Cette méthodologie a déjà été mise en œuvre pour les adultes, mais elle a été récemment adaptée davantage aux signaux EEG des prématurés par le groupe Vanhatalo à Helsinki (9-11). Il a été démontré que l'algorithme nouvellement révisé concordait bien avec une classification visuelle experte. La détection SAT peut être utilisée pour calculer le pourcentage cumulé (ou variable dans le temps) de SAT, la longueur de l'intervalle inter-SAT et le nombre de SAT par minute. Dans le cadre de la présente étude, cette approche a offert la possibilité de concevoir des algorithmes pour une évaluation automatisée et objective de SWC. Notre intérêt principal est la cyclicité endogène du modèle EEG, qui sera analysée plus en détail avec le logiciel automatisé, où les SAT, leurs caractéristiques spatiales et leur régulation seront caractérisées. Le NLEO permet d'analyser les caractéristiques spatiales de ces oscillations à différents stades du sommeil dans le cerveau en développement du prématuré.

Échographie crânienne Tous les nourrissons seront systématiquement évalués à l'aide d'échographies crâniennes chaque semaine jusqu'à la 32e semaine de gestation et ensuite toutes les deux semaines. Des pathologies telles que la leucomalacie périventriculaire (PVL) et l'hémorragie intraventriculaire (IVH), ou d'autres anomalies apparentes seront documentées et suivies.

Suivi neurodéveloppemental Tous les patients de l'étude seront impliqués dans notre programme de suivi néonatal pour évaluer leurs résultats neurodéveloppementaux. Les résultats neurodéveloppementaux seront évalués à 1,2 et 3,5 ans par l'évaluation des échelles de Bayley du développement du nourrisson II et à l'âge de 5,5 ans par la batterie d'évaluation de Kaufmann pour les enfants (K-ABC) et Beery -Test de développement d'intégration visuo-motrice (VMI) de Buktenica effectué par un personnel expérimenté (psychologue du développement et pédiatre).

Les échelles de Bayley seront classées comme normales lorsque les scores psychomoteurs (PDI) et de l'indice de développement mental (MDI) étaient > 85 ; K-ABC et VMI seront également considérés comme normaux quand > 85 (dans les 2 écarts-types des valeurs de référence) et sévèrement altérés quand < 70 (écart-type inférieur à 3 variances). La paralysie cérébrale sera définie comme un trouble non progressif du système nerveux central caractérisé par des anomalies musculaires tonus d'au moins un membre et contrôle anormal du mouvement ou de la posture et a été défini en raison de la localisation comme une hémiplégie, une diplégie et une tétraplégie.

Les autres variables de résultat incluses seront les déficiences visuelles et acoustiques, où toute forme d'anomalie sera incluse (besoin de lunettes/d'appareil auditif, ainsi que cécité/surdité).

Des informations détaillées sur les facteurs de risque environnementaux, sociaux et périnatals seront également collectées.

Analyse statistique L'occurrence et la durée de différents schémas EEG intégrés à l'amplitude (= schémas continus, discontinus) seront données sous forme de pourcentages et comparées de manière descriptive aux valeurs de référence déjà publiées. L'occurrence et la durée des caractéristiques EEG conventionnelles décrites ci-dessus (= sommeil calme, sommeil actif et sommeil indéterminé) et ses composants détaillés établis (durée, amplitudes et fréquences des salves et intervalles entre les salves) seront données sous forme de moyennes par époques de 10 minutes. Dans une autre étape, l'activité EEG sera corrélée au résultat neurodéveloppemental par la corrélation de Pearson.

L'effet des facteurs suivants : « pourcentage de modèle continu », « pourcentage de modèle discontinu, « pourcentage de modèle de suppression de rafale », « occurrence de cycle veille-sommeil à l'aEEG », occurrence d'activité épileptique », « amplitude moyenne de rafale", "amplitude moyenne de l'intervalle entre les rafales", "fréquence moyenne des rafales", "fréquence moyenne de l'intervalle entre les rafales", "apparition de la brosse Delta", "apparition des rafales thêta", "fréquence cardiaque moyenne", "fréquence respiratoire moyenne". taux", "occurrence de mouvements oculaires rapides" et "moyenne des mouvements corporels" sur les résultats neurodéveloppementaux seront estimés dans un modèle de régression multinomial et ANOVA dans SPSS Statistics Version 17.0 pour Windows.

Les valeurs P inférieures à 5 % seront considérées comme significatives. La classification de l'EEG conventionnel et de la vidéo-polysomnographie sera effectuée par deux des auteurs (K.K et Z.R) et la fiabilité interévaluateur (Cohen´s Kappa) sera déterminée.

La détection des époques SAT par un détecteur basé sur NLEO sera évaluée en utilisant la méthode échantillon par échantillon. Cela vise à vérifier la comparabilité avec des études antérieures (10) qui utilisaient des signaux EEG provenant d'amplificateurs EEG avec des spécifications différentes. Dans la phase suivante, les index basés sur NLEO seront comparés à la classification visuelle (soit l'EEG brut ou la tendance aEEG) en utilisant une comparaison basée sur l'époque et en utilisant des méthodes de séries chronologiques dans les cas où les deux (l'index et la classification visuelle) le temps de sortie série avec des caractéristiques comparables.

Résultats attendus/livrables Le succès du projet sera mesuré par l'inclusion de 60 à 80 patients, en mesurant leur aEEG et leur polysomnographie comme décrit ci-dessus et leur suivi neurodéveloppemental au moins à l'âge de deux ans d'âge corrigé, permettant une analyse statistique comme décrit ci-dessus.