Tidig utveckling av sömn-vakna cykler hos för tidigt födda barn och dess inverkan på neuroutvecklingsresultat (SWC)

Allmän beskrivning - Syfte med studien

På grund av utvecklingen av intensivvården ökade antalet överlevande för tidigt födda barn avsevärt. Försenad uppkomst av sömn-vakna-cykling hos nyfödda kan vara det första tecknet på hjärnskada. Tydligt definierade sömntillstånd kan identifieras från 32 veckors graviditet och framåt. Få studier visar att extremt för tidigt födda barn (

Den senaste och vetenskapliga utmaningen Allt fler data visar att en fördröjd uppkomst av sömn-vaken cykling hos nyfödda kan vara det första tecknet på hjärnskada och är associerat med senare negativa neuroutvecklingsresultat. På grund av den ökande överlevnaden bland den mycket prematura befolkningen blir förebyggandet av senare neurologiskt underskott för närvarande ännu viktigare. Frekvensen av cerebral pares och utåtriktade cerebrala lesioner (cystisk periventrikulär leukomalaci och peri/intraventrikulär blödning) minskar, men förekomsten av neuroutvecklingsstörning är fortfarande hög hos prematura spädbarn. Detta förklaras av förståelsen för olika mekanismer vid hjärnskada (till exempel inflammation, oxidativ stress, försämrad anslutning) och resulterar i huvudsakligen kognitiv funktionsnedsättning (1). Därför måste större uppmärksamhet riktas mot prematura neonatala populationer för att bättre förstå hjärnans anpassning både med och utan medicinska komplikationer. Neurofysiologisk övervakning är nödvändig hos dessa spädbarn för att adekvat bedöma cerebral funktion och är svårt inom denna population endast av kliniska aspekter. Konventionellt EEG är dagens guldstandard för neurofysiologisk diagnostik. Ändå är den inte lämplig för kontinuerlig inspelning eftersom den producerar stora datamängder som inte kan bedömas direkt vid sängkanten. I ett försök att lösa detta problem har olika metoder för att reducera och komprimera EEG-signalen utvecklats, det amplitudintegrerade EEG (aEEG) är en av dem.

Uppkomsten av sömn-vakna-cykling Begreppet tillstånd under tidig hjärnontogenes hos det prematura barnet är kontroversiellt. Det är allmänt accepterat att mönster som representerar sömn hos för tidigt födda barn är mycket varierande och mindre organiserade än mönster som beskrivs för fullgångna barn. Välorganiserade sömntillstånd uppträder inte före 31 veckors graviditet och är inte väl etablerade förrän 36 veckor efter befruktning. Men flera forskare har ifrågasatt detta antagande baserat på studier av sömn hos för tidigt födda barn (4-7). De stöder att rudimentär tillståndsskillnad kan vara närvarande så tidigt som 26 veckors graviditet. I vår studie från 2001 observerade vi cykliska variationer av EEG-bakgrundsaktivitet som liknar tidiga sömn-vakna cykler så tidigt som vid 24/25 graviditetsvecka (2).

Neurofysiologiska metoder - amplitudintegrerat EEG För tidig identifiering av spädbarn med hög risk och för att optimera behandlingen är det obligatoriskt att ha tillgång till en tillförlitlig validerad diagnostisk metod med utmärkt prediktivt värde för senare neuroutvecklingsresultat. aEEG är en lättillgänglig, informativ och pålitlig teknik för kontinuerlig icke-invasiv övervakning av hjärnaktivitet även hos extremt för tidigt födda barn. Vår forskargrupp har mer än tio års erfarenhet av att använda det amplitudintegrerade EEG och det är en enkel metod för kontinuerlig övervakning vid sängkanten på neonatal intensivvårdsavdelning. Vår grupp har nyligen visat att aEEG har ett prediktivt värde för senare utfall hos för tidigt födda barn och kan därför användas som ett tidigt prognostiskt verktyg för neuroutvecklingsutfall (3).

Vi har hittat nya sömn-vakna cykler så tidigt som 24-25 veckors graviditet hos neurologiskt friska för tidigt födda barn. Tvärtom uppvisade för tidigt födda barn med intraventrikulär blödning en signifikant fördröjning i uppkomsten av sina sömn-vakna cykler, i genomsnitt med 32 veckors graviditet (8). Vi vet att i denna tidiga ålder är utvecklingen av hjärnans intercellulära kopplingar och synaptisk förgrening fortfarande under utveckling och att dessa processer huvudsakligen sker under sömnen.

Neurofysiologiska metoder - konventionellt EEG Konventionell visuell klassificering av EEG-signalen från olika hjärnregioner har varit standard för analys sedan 1960-talet då de första neonatala registreringarna gjordes. Idag överlever mer än 80 % av extremt för tidigt födda barn mellan 24-28 veckors graviditet. Inom analys av EEG-signaler har det funnits ett växande behov av mer tillförlitliga automatiska metoder, som är lämpliga för denna specifika population. Ny nomenklatur har dykt upp specifikt för den prematura populationen, såsom spontana aktivitetstransienter (SAT), som utgör den mest framträdande egenskapen på EEG under prematurperioden (9-11). Dessa spontana utbrott av aktivitet, som är relaterade till den exciterande rollen av GABAergisk överföring under tidig utveckling karaktäriserar inte bara det förtida EEG, utan har kopplats till utvecklingen av intrakortikala anslutningar och neuronala ledningar. SATs utgörs av en mycket långsam aktivitet (0,1-0,5 Hz), med kapslingsaktivitet vid flera högre frekvenser. Denna aktivitet representerar organisationen och utvecklingen av talamo-kortikala anslutningar, när neuroner migrerar från underplattan till den kortikala plattan i de primära sensoriska cortexerna. Samarbetet med en finsk expert på området inom denna studie, som har erfarenhet av automatiserad EEG-algoritmanalys kommer att möjliggöra ytterligare analys av uppkomsten av tidig sömn-vakn-cykling eftersom endast konventionell, visuell analys av EEG tillåter.

Så vitt vi vet skulle detta vara den första studien för att i detalj utvärdera uppkomsten av sömn-vakna cykler hos för tidigt födda barn med hjälp av olika metoder och den första studien, som försöker identifiera rollen av SAT i utvecklingen av sömnorganisation i extremt för tidigt födda barn. spädbarn.

Forskningsfrågor/ Mål/ Hypoteser Vi planerar att genomföra ett prospektivt encenterkohortförsök med ett internationellt samarbete för att analysera uppkomsten av sömn-vakna rytm hos mycket för tidigt födda barn i detalj med hjälp av konventionell video-EEG och amplitudintegrerad EEG-övervakning.

Första syftet med studien kommer att vara en detaljerad beskrivning av tidiga sömntillstånd, att analysera vilka kortikala regioner och djupare strukturer som är ansvariga och involverade i deras utveckling och beskriva sekvensen av deras uppkomst och studera dessa EEG-funktioner i en prospektiv "frisk" kohort med ingen läkemedelsfördom eller patologi. (Spädbarn ska inte visa någon neurologisk sjukdom och inte använda någon neurologiskt aktiv medicin under analysen) Det andra syftet med studien kommer att vara att analysera genomförbarheten av automatiserad konventionell EEG-analys med hjälp av den NLEO-baserade algoritmen (ickelinjär energioperatör) designad för automatiserad detektering av SAT hos för tidigt födda barn och för att korrelera resultaten med de olika sömn-vakna-tillstånden.

Det tredje syftet med studien är att jämföra de två metoderna (automatiserad kontra visuell analys) för att utveckla evidensbaserad analys för tidig sömnutveckling.

Det fjärde syftet med studien är att korrelera sömnorganisation till senare neuromotoriska och kognitiva resultat.

Hypoteser:

1. Video-EEG-polysomnografi i kombination med aEEG-information är ett tillförlitligt verktyg för att identifiera sömnutveckling även hos extremt för tidigt födda barn.
2. Tidiga sömn-vakna cykler uppträder från tidig graviditet och framåt hos friska för tidigt födda barn. De kan särskiljas visuellt såväl som automatiskt med NLEO-algoritmen.
3. Debuten av sömn-vaken cykler och deras regelbundna cyklicitet hos extremt för tidigt födda barn är en bra indikator på normal hjärnfunktion och intakt hjärnutveckling, vilket återspeglar mogna neurala nätverk.
4. Tidiga sömn-vakna cykler och deras utveckling har en inverkan på senare neuroutveckling och kognitiva resultat hos för tidigt födda barn.

Metodologiska tillvägagångssätt

Patienter Under en studieperiod på 36 månader i följd kommer alla spädbarn födda under 29 veckors graviditet och som är inlagda på vår neonatala intensivvårdsavdelning (NICU) att inkluderas i denna studie. Godkännande av den lokala etiska kommittén har redan erhållits (EK-Nr. 67/2008) och skriftligt medgivande från föräldrarna kommer att inhämtas för varje patient. Minst 3 timmars sömnövervakning kommer att utföras varannan vecka fram till 36 veckors graviditet med konventionell video-EEG och aEEG. Det kommer alltså att finnas sex olika tidpunkter för datainsamling: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 och 34-35 graviditetsveckor. Den första mätningen kommer att utföras under den första levnadsveckan efter stabilisering av kliniskt tillstånd.

Amplitudintegrerat EEG (aEEG) aEEGet registreras som ett enkanaligt EEG från biparietala ytdiskelektroder med hjälp av en CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Den erhållna signalen filtreras, likriktas, jämnas ut och amplitudintegreras innan den skrivs ut eller digitalt tillgänglig på monitorn med låg hastighet (6 cm/h), direkt vid sängsidan.

Spårningar utvärderas visuellt och klassificeras enligt den metod som tidigare beskrivits av Hellström-Westas et al. (12) Beskrivande analys av bakgrundsaktiviteten för aEEG-spårningarna kommer att göras genom att dela upp varje spår i epoker på 10 minuter. Dessa 10-minuters epoker kommer att klassificeras i fem mönsterkategorier ("kontinuerligt mönster", "diskontinuerligt mönster", "burstundertryckningsmönster", "lågspänningsaktivitet" och "platt spår").

Förekomsten av sömn-vakna-cykler och anfallsaktivitet kommer att beskrivas separat.

Procentandelen av de olika mönstren och längden av tyst sömn och aktiv sömn/vakenhet kommer att beräknas för hela aEEG-spåret.

Konventionell EEG och videopolysomnografi För bedömning av konventionell EEG kommer vi att använda programmet Micromed System-Plus. Video-EEG kommer att utvärderas enligt de metoder som tidigare publicerats av Ludington-Hoe/Scher (4,6). EEG-signaler registreras från elektroder placerade på Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 enligt International 10-20 System för elektrodplacering anpassat för inspelning av nyfödda.

"Tyst sömn" definieras som ett diskontinuerligt mönster i alla kanaler, där låg amplitud (

Början och slutet av ett sådant "diskontinuerligt EEG-segment" ska markeras och Bursts och Interburst-intervallen och dess amplituder och frekvenser kommer att beskrivas i detalj. De kommer att mätas 20x i en 10 min representativ EEG-epok och data kommer att beräknas i medeltal. Även kliniska data som kroppsrörelser, ögonrörelser, hjärtfrekvens och andningsfrekvens kommer att mätas 20 x i en 10 min representativ EEG-epok och data kommer att beräknas som medelvärde.

"Aktiv sömn" definieras som en kontinuerlig EEG-aktivitet som varar längre än 60s. På liknande sätt kommer amplituder och frekvenser för skurarna och interburstintervallen att mätas såväl som de ovan nämnda kliniska parametrarna.

"Vakenhet" definieras elektrofysiologiskt identiskt med definitionen av "aktiv sömn", skillnader kan endast bestämmas enligt den beteendeanalys som noteras på videoinspelningarna.

"Obestämd sömn": EEG-segment, som inte helt uppfyller definitonerna ovan och varar längre än >30s kommer att klassificeras som "obestämd sömn".

"Arousals" definieras som plötsliga asynkrona förändringar inom EEG-mönstret under ett sömntillstånd, med tillhörande kroppsrörelser, muskelaktivitet och ögonöppningar som varar kortare än 30s.

Beteendetillstånd kommer att klassificeras av Videomonitoring enligt Holditch-Davies (5).

Tyst vaket tillstånd definieras av att ögonen är öppna eller öppna, låg motorisk aktivitet och till och med andning.

Aktivt vakna definieras av att ögonen är öppna, gråtande, krånglande och generaliserad motorisk aktivitet.

Aktiv sömn definieras som att ögonen stängs, ojämn andning och intermittenta snabba ögonrörelser (REM).

Tyst sömn definieras som att ögonen stängs och till och med andning

Automatiserad EEG-analys - NLEO-algoritm Den NLEO-baserade algoritmen för automatisk detektering av spontana aktivitetstransienter (SATs; även kallade skurar) kommer också att användas för att analysera 8-kanals EEG-data. Algoritmen består av funktionsextraktion och en klassificeringsalgoritm, med tanken att varje prov av EEG automatiskt kommer att karakteriseras som antingen SAT eller inter-SAT baserat på en detektion som använder icke-linjär energioperatörstransformation (NLEO). Denna metod har implementerats för vuxna tidigare, men den har nyligen anpassats ytterligare för prematura EEG-signaler av Vanhatalo-gruppen i Helsingfors (9-11). Den nyligen reviderade algoritmen visade sig stämma väl överens med en visuell klassificering av experter. SAT-detektion kan användas för att beräkna kumulativ (eller tidsvarierande) procentandel av SAT, längden på inter-SAT-intervallet och antalet SATs per minut. I samband med denna studie har detta tillvägagångssätt erbjudit en möjlighet att designa algoritmer för en automatiserad och objektiv bedömning av SWC. Vårt kärnintresse är den endogena cykliciteten hos EEG-mönstret, som kommer att analyseras ytterligare med den automatiserade programvaran, där SAT, deras rumsliga egenskaper och deras reglering kommer att karakteriseras. NLEO gör det möjligt att analysera de rumsliga egenskaperna hos dessa svängningar i olika sömnstadier i den utvecklande hjärnan hos det för tidigt födda barnet.

Kraniellt ultraljud Alla spädbarn kommer att utvärderas rutinmässigt med hjälp av kranial ultraljudsundersökningar varje vecka fram till den 32:e graviditetsveckan och därefter varannan vecka. Patologier som periventrikulär leukomalaci (PVL) och intraventrikulär blödning (IVH), eller andra uppträdande abnormiteter kommer att dokumenteras och följas upp.

Neuroutvecklingsuppföljning Alla studiepatienter kommer att involveras i vårt neonatala uppföljningsprogram för att bedöma deras neuroutvecklingsresultat. Neuroutvecklingsresultat kommer att bedömas vid 1,2 och 3,5 års ålder genom bedömning av Bayley Scales of Infant Development II och vid en ålder av 5,5 år av Kaufmanns Assessment Battery for Children (K-ABC) och Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) utfört av en erfaren personal (utvecklingspsykolog och barnläkare).

Bayley-skalan kommer att klassificeras som normal när poängen för psykomotorisk (PDI) och mental utvecklingsindex (MDI) var > 85; K-ABC och VMI kommer också att betraktas som normala när > 85 (inom 2 standardavvikelser från referensvärdena) och allvarligt nedsatt när < 70 (under 3 standardavvikelsevarians Cerebral pares kommer att definieras som en icke-progressiv störning i centrala nervsystemet som kännetecknas av onormal muskel tonus i minst en extremitet och onormal kontroll av rörelse eller hållning och definierades på grund av lokalisering som hemiplegi, diplegi och tetraplegi.

Andra inkluderade utfallsvariabler kommer att vara syn- och akustisk nedsättning, där någon form av abnormitet kommer att inkluderas (behov av glasögon/hörapparat, samt blindhet/dövhet).

Även detaljerad information om miljömässiga och sociala och perinatala riskfaktorer kommer att samlas in.

Statistisk analys Förekomst och varaktighet av olika amplitudintegrerade EEG-mönster (=kontinuerliga, diskontinuerliga mönster) kommer att anges i procent och beskrivande jämfört med redan publicerade referensvärden. Förekomst och varaktighet av ovan beskrivna konventionella EEG-funktioner (=tyst sömn, aktiv sömn och obestämd sömn) och dess etablerade detaljerade komponenter (varaktighet och amplituder och frekvenser av skurar och interburst-intervall) kommer att ges som medel per 10-minuters epoker. I ett annat steg kommer EEG-aktivitet att korreleras med neuroutvecklingsresultat genom Pearsons korrelation.

Effekten av följande faktorer: "procentandel av kontinuerligt mönster", "procentandel av diskontinuerligt mönster, "procentandel av burstundertryckningsmönster", "förekomst av sömn-vakna-cykling vid aEEG", förekomst av anfallsaktivitet", "medelamplitud av burst", "medelamplitud för interburstintervall", "medelfrekvens för burst", "medelfrekvens för interburstintervall", "utseende på Delta Brush", "utseende av Theta Bursts", "medelpuls", "medelandning rate", "förekomst av snabba ögonrörelser" och "medelvärde av kroppsrörelser" på neuroutvecklingsresultat kommer att uppskattas i en multinomial regressionsmodell och ANOVA i SPSS Statistics Version 17.0 för Windows.

P-värden lägre än 5 % kommer att anses indikera signifikans. Klassificering av konventionell EEG och videopolysomnografi kommer att göras av två av författarna (K.K och Z.R) och interterrater-tillförlitlighet (Cohen's Kappa) kommer att fastställas.

Detektion av SAT-epoker med NLEO-baserad detektor kommer att bedömas genom att använda prov för provmetod. Detta syftar till att verifiera jämförbarheten med tidigare studier (10) som använde EEG-signaler från EEG-förstärkare med olika specifikationer. I nästa fas kommer de NLEO-baserade indexen att jämföras med visuell klassificering (antingen rå EEG- eller aEEG-trend) genom att använda en epokbaserad jämförelse och genom att använda tidsseriemetoder i de fall där både (index och visuell klassificering) utdatatid serie med jämförbara egenskaper.

Förväntade resultat/leveranser Projektets framgång kommer att mätas genom att inkludera 60-80 patienter, mäta deras aEEG och polysomnografi enligt ovan och deras neuroutvecklingsuppföljning åtminstone vid en ålder av två år korrigerad ålder, vilket möjliggör statistisk analys enligt ovan.