Раннее развитие циклов сна-бодрствования у недоношенных детей и его влияние на исход развития нервной системы (SWC)

Общее описание - Цель исследования

В связи с развитием интенсивной терапии значительно увеличилось количество выживших недоношенных детей. Задержка появления цикличности сна-бодрствования у новорожденных может быть первым признаком поражения головного мозга. Четко определенные состояния сна можно идентифицировать, начиная с 32-й недели беременности. Несколько исследований показывают, что крайне недоношенные дети (

Современное состояние и научная проблема Все больше данных показывают, что отсроченное появление цикла сна-бодрствования у новорожденных может быть первым признаком повреждения головного мозга и связано с более поздним неблагоприятным исходом для развития нервной системы. В связи с увеличением выживаемости среди очень недоношенных детей профилактика более позднего неврологического дефицита в настоящее время становится еще более важной. Частота церебрального паралича и открытых поражений головного мозга (кистозная перивентрикулярная лейкомаляция и пери/внутрижелудочковое кровоизлияние) снижается, но частота нарушений развития нервной системы у недоношенных детей остается высокой. Это объясняется пониманием различных механизмов повреждения головного мозга (например, воспаление, окислительный стресс, нарушение связи) и приводит в основном к когнитивным нарушениям (1). Поэтому необходимо уделять больше внимания недоношенным новорожденным, чтобы лучше понять адаптацию мозга как с медицинскими осложнениями, так и без них. Нейрофизиологическое наблюдение у этих детей необходимо для адекватной оценки мозговой функции, и в этой популяции оно затруднено только клиническими аспектами. Обычная ЭЭГ сегодня является золотым стандартом нейрофизиологической диагностики. Тем не менее, он не подходит для непрерывной записи, поскольку производит большие объемы данных, которые невозможно оценить непосредственно у постели больного. Для решения этой проблемы были разработаны различные методы редукции и сжатия сигнала ЭЭГ, одним из которых является амплитудно-интегрированная ЭЭГ (аЭЭГ).

Возникновение цикла сна-бодрствования Представление о состоянии мозга в раннем онтогенезе недоношенного ребенка является спорным. Общепризнанно, что паттерны, представляющие сон у недоношенных детей, очень изменчивы и менее организованы, чем паттерны, описанные для доношенных детей. Хорошо организованные состояния сна не появляются до 31 недели беременности и не устанавливаются до 36 недель постконцептуального возраста. Однако несколько исследователей поставили под сомнение это предположение, основываясь на исследованиях сна у недоношенных детей (4-7). Они подтверждают, что рудиментарное состояние дифференциации может присутствовать уже на 26-й неделе беременности. В нашем исследовании 2001 г. мы наблюдали циклические изменения фоновой активности ЭЭГ, напоминающие ранние циклы сна-бодрствования уже на 24/25 неделе беременности (2).

Нейрофизиологические методы – амплитудно-интегрированная ЭЭГ. Для раннего выявления младенцев с высоким риском и оптимизации лечения необходимо иметь доступ к надежному валидированному диагностическому методу с превосходной прогностической ценностью для более поздних исходов развития нервной системы. АЭЭГ — доступный, информативный и надежный метод непрерывного неинвазивного мониторинга активности головного мозга даже у глубоко недоношенных детей. Наша исследовательская группа имеет более чем десятилетний опыт использования амплитудно-интегрированной ЭЭГ, и это простой метод непрерывного мониторинга у постели больного в условиях отделения интенсивной терапии новорожденных. Наша группа недавно показала, что аЭЭГ имеет прогностическую ценность для более поздних исходов у недоношенных детей и, следовательно, может использоваться в качестве раннего прогностического инструмента для исходов развития нервной системы (3).

Мы обнаружили появление циклов сна-бодрствования уже на 24-25 неделе беременности у неврологически здоровых недоношенных детей. Напротив, у недоношенных детей с внутрижелудочковым кровоизлиянием наблюдалась значительная задержка появления циклов сна-бодрствования в среднем на 32-й неделе беременности (8). Мы знаем, что в этом раннем возрасте развитие межклеточных связей мозга и синаптических ветвлений еще находится в стадии развития и что эти процессы происходят главным образом во время сна.

Нейрофизиологические методы – обычная ЭЭГ Традиционная визуальная классификация сигналов ЭЭГ различных областей мозга стала стандартом анализа с 1960-х годов, когда были выполнены первые неонатальные записи. Сегодня более 80% глубоко недоношенных детей в сроке 24-28 недель гестации выживают. В рамках анализа сигнала ЭЭГ растет потребность в более надежных автоматических методах, подходящих для этой конкретной группы населения. Новая номенклатура появилась специально для недоношенной популяции, такой как переходные процессы спонтанной активности (SAT), которые представляют собой наиболее заметный признак на ЭЭГ во время недоношенного периода (9-11). Эти спонтанные всплески активности, которые связаны с возбуждающей ролью ГАМКергическая передача во время раннего развития не только характеризует преждевременную ЭЭГ, но и связана с развитием внутрикортикальных связей и нейронной проводки. SAT представляют собой очень медленную активность (0,1-0,5 Гц) с вложенной активностью на несколько более высоких частотах. Эта активность представляет собой организацию и развитие таламо-кортикальных связей, когда нейроны мигрируют из субпластины в корковую пластинку в первичной сенсорной коре. Сотрудничество с финским экспертом в этой области в рамках этого исследования, который имеет опыт автоматизированного анализа алгоритмов ЭЭГ, позволит еще больше проанализировать появление циклов сна-бодрствования в раннем возрасте, поскольку это позволяет проводить только обычный визуальный анализ ЭЭГ.

Насколько нам известно, это будет первое исследование, в котором подробно оценивается появление циклов сна-бодрствования у недоношенных детей с использованием различных методов, и первое исследование, пытающееся определить роль САТ в развитии организации сна у крайне недоношенных детей. младенцы.

Вопросы исследования/ Цели/ Гипотезы Мы планируем провести проспективное одноцентровое когортное исследование с международным сотрудничеством, чтобы детально проанализировать появление ритма сна-бодрствования у глубоко недоношенных детей с использованием обычного видео-ЭЭГ и амплитудно-интегрированного ЭЭГ-мониторинга.

Первой задачей исследования будет подробное описание ранних состояний сна, анализ того, какие области коры и более глубокие структуры ответственны и вовлечены в их развитие, описание последовательности их возникновения и изучение этих особенностей ЭЭГ в предполагаемой «здоровой» когорте с отсутствие лекарственной предвзятости или патологии. (У младенцев не должно быть неврологических заболеваний и они не должны использовать какие-либо неврологически активные лекарства во время анализа). Вторая цель исследования будет заключаться в анализе возможности автоматического традиционного анализа ЭЭГ с использованием алгоритма на основе NLEO (оператор нелинейной энергии), предназначенного для автоматического обнаружения SAT у недоношенных детей и коррелировать результаты с различными состояниями сна-бодрствования.

Третья цель исследования состоит в том, чтобы сравнить два метода (автоматический и визуальный анализ) для разработки основанного на фактических данных анализа развития ранней стадии сна.

Четвертая цель исследования — соотнести организацию сна с более поздними нейромоторными и когнитивными результатами.

Гипотезы:

1. Видео-ЭЭГ-полисомнография в сочетании с данными аЭЭГ является надежным инструментом для определения развития сна даже у крайне недоношенных детей.
2. Ранние циклы сна-бодрствования появляются с ранних сроков беременности у здоровых недоношенных детей. Их можно различить визуально, а также автоматически с помощью алгоритма NLEO.
3. Начало циклов сон-бодрствование и их регулярная цикличность у крайне недоношенных детей являются хорошим индикатором нормальной функции мозга и неповрежденного развития мозга, что отражает созревание нейронных сетей.
4. Ранние циклы сна-бодрствования и их развитие действительно влияют на последующее развитие нервной системы и когнитивные функции у недоношенных детей.

Методологические подходы

Пациенты В течение периода исследования продолжительностью 36 месяцев подряд в это исследование будут включены все младенцы, рожденные до 29 недель гестации и поступившие в наше отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Уже получено одобрение местного комитета по этике (EK-Nr. 67/2008), и для каждого пациента будет получено письменное согласие родителей. Каждую вторую неделю до 36 недель беременности будет проводиться не менее 3 часов мониторинга сна с использованием обычных видео-ЭЭГ и аЭЭГ. Таким образом, будет шесть различных моментов времени сбора данных: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 и 34-35 недель беременности. Первое измерение будет проведено в течение первой недели жизни после стабилизации клинического состояния.

Амплитудно-интегрированная ЭЭГ (аЭЭГ) АЭЭГ регистрируют в виде одноканальной ЭЭГ с бипариетальных поверхностных дисковых электродов на аппарате CFM 6000 (Olympic Medical, США). Полученный сигнал фильтруется, выпрямляется, сглаживается и интегрируется по амплитуде, прежде чем он будет записан или доступен в цифровом виде на мониторе с низкой скоростью (6 см/ч) непосредственно у кровати.

Записи оценивают визуально и классифицируют в соответствии с методом, ранее описанным Hellström-Westas et al. (12) Описательный анализ фоновой активности записей аЭЭГ будет выполняться путем разделения каждой записи на 10-минутные периоды. Эти 10-минутные периоды будут разделены на пять категорий паттернов («непрерывный паттерн», «прерывистый паттерн», «паттерн подавления всплесков», «низковольтная активность» и «плоская трасса»).

Наличие циклов сон-бодрствование и судорожная активность будут описаны отдельно.

Процент различных паттернов и продолжительность спокойного сна и активного сна/бодрствования будут рассчитаны для всей записи аЭЭГ.

Обычная ЭЭГ и видеополисомнография Для оценки обычной ЭЭГ мы будем использовать программу Micromed System-Plus. Видео-ЭЭГ будет оцениваться в соответствии с методами, ранее опубликованными Ludington-Hoe/Scher (4,6). Регистрируют сигналы ЭЭГ с электродов, расположенных на Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 по Международной системе размещения электродов 10-20, адаптированной для регистрации новорожденных.

«Тихий сон» определяется как прерывистый паттерн во всех каналах, где низкая амплитуда (

Начало и конец такого «прерывистого ЭЭГ-сегмента» должны быть отмечены, а импульсы и межимпульсные интервалы, а также их амплитуды и частоты будут подробно описаны. Они будут измерены 20 раз в 10-минутном репрезентативном периоде ЭЭГ, и данные будут усреднены. Кроме того, клинические данные, такие как движения тела, движения глаз, частота сердечных сокращений и частота дыхания, будут измерены 20 раз в 10-минутном репрезентативном периоде ЭЭГ, и данные будут усреднены.

«Активный сон» определяется как непрерывная ЭЭГ-активность продолжительностью более 60 с. Аналогичным образом будут измеряться амплитуды и частоты вспышек и интервалов между вспышками, а также вышеупомянутые клинические параметры.

«Бодрствование» определяется электрофизиологически идентично определению «активный сон», различия могут быть установлены только по данным анализа поведения, отмеченного на видеозаписях.

«Неопределенный сон»: сегменты ЭЭГ, которые не полностью соответствуют приведенным выше определениям и длятся дольше >30 с, будут классифицироваться как «неопределенный сон».

«Пробуждения» определяются как внезапные асинхронные изменения картины ЭЭГ во время сна с сопутствующими движениями тела, мышечной активностью и открыванием глаз, которые длятся менее 30 с.

Поведенческие состояния будут классифицироваться видеомониторингом по Холдичу-Дэвису (5).

Состояние спокойного бодрствования определяется открытыми или открывающимися глазами, низкой двигательной активностью и ровным дыханием.

Активное бодрствование определяется открытыми глазами, плачем, суетой и общей двигательной активностью.

Активный сон определяется как закрытые глаза, неравномерное дыхание и прерывистые быстрые движения глаз (REM).

Спокойный сон определяется как закрытые глаза и ровное дыхание.

Автоматизированный анализ ЭЭГ — алгоритм NLEO Алгоритм на основе NLEO для автоматического обнаружения переходных процессов спонтанной активности (SAT, также называемых всплесками) также будет использоваться для анализа 8-канальных данных ЭЭГ. Алгоритм состоит из выделения признаков и алгоритма классификации с идеей, что каждый образец ЭЭГ будет автоматически характеризоваться либо как SAT, либо как интер-SAT на основе обнаружения, в котором используется преобразование оператора нелинейной энергии (NLEO). Эта методология применялась ранее для взрослых, но недавно она была адаптирована для недоношенных сигналов ЭЭГ группой Vanhatalo в Хельсинки (9-11). Было показано, что недавно пересмотренный алгоритм хорошо согласуется с экспертной визуальной классификацией. Обнаружение SAT можно использовать для расчета кумулятивного (или изменяющегося во времени) процента SAT, длины интервала между SAT и количества SAT в минуту. В контексте настоящего исследования этот подход дал возможность разработать алгоритмы для автоматизированной и объективной оценки SWC. Наш основной интерес представляет эндогенная цикличность паттерна ЭЭГ, которая будет дополнительно проанализирована с помощью автоматизированного программного обеспечения, где будут охарактеризованы САТ, их пространственные характеристики и их регуляция. NLEO позволяет анализировать пространственные характеристики этих колебаний на разных стадиях сна в развивающемся мозге недоношенного ребенка.

Ультразвуковое исследование черепа Всех новорожденных будут регулярно обследовать с помощью ультразвукового исследования черепа каждую неделю до 32-й недели беременности, а затем каждую вторую неделю. Патологии, такие как перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) и внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК), или другие появляющиеся аномалии будут задокументированы и проконтролированы.

Последующее наблюдение за развитием нервной системы Все пациенты, участвовавшие в исследовании, будут участвовать в нашей программе наблюдения за новорожденными для оценки результатов их развития в области нервной системы. Исход развития нервной системы будет оцениваться в возрасте 1,2 и 3,5 лет по шкале развития младенцев Бейли II, а в возрасте 5,5 лет — по Батарее оценок Кауфмана для детей (K-ABC) и Бири. -Buktenica Тест на развитие зрительно-моторной интеграции (VMI), выполненный опытным персоналом (психологом развития и педиатром).

Шкалы Бейли будут классифицироваться как нормальные, если показатели психомоторного (PDI) и индекса умственного развития (MDI) > 85; K-ABC и VMI также будут считаться нормальными, когда > 85 (в пределах 2 стандартных отклонений от референтных значений), и серьезными нарушениями, когда < 70 (менее 3 стандартных отклонений дисперсии). Церебральный паралич будет определяться как непрогрессирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся аномальной тонус по крайней мере в одной конечности и ненормальный контроль движения или позы и был определен в зависимости от местоположения как гемиплегия, диплегия и тетраплегия.

Другими включенными переменными исхода будут нарушения зрения и слуха, куда будут включены любые формы аномалий (потребность в очках/слуховых аппаратах, а также слепота/глухота).

Также будет собрана подробная информация об экологических, социальных и перинатальных факторах риска.

Статистический анализ Возникновение и продолжительность различных интегрированных по амплитуде паттернов ЭЭГ (= непрерывных, прерывистых паттернов) будут представлены в процентах и ​​описательно сравнены с уже опубликованными эталонными значениями. Возникновение и продолжительность вышеописанных обычных признаков ЭЭГ (=спокойный сон, активный сон и неопределенный сон) и его установленные детализированные компоненты (длительность, амплитуда и частота всплесков и интервалов между всплесками) будут даны как средние за 10-минутные эпохи. На другом этапе активность ЭЭГ будет коррелировать с исходом развития нервной системы с помощью корреляции Пирсона.

Влияние следующих факторов: «процент непрерывного паттерна», «процент прерывистого паттерна», «процент паттерна подавления всплесков», «появление циклов сна-бодрствования на аЭЭГ», возникновение судорожной активности», «средняя амплитуда всплеска", "средняя амплитуда межвспышечного интервала", "средняя частота всплеска", "средняя частота межвспышечного интервала", "появление дельта-кистей", "появление тета-всплесков", "средняя частота сердечных сокращений", "средняя частота дыхания". частота», «появление быстрых движений глаз» и «среднее значение движений тела» на результат развития нервной системы будут оцениваться в модели полиномиальной регрессии и ANOVA в SPSS Statistics версии 17.0 для Windows.

P-значения ниже 5% будут рассматриваться как указывающие на значимость. Классификация традиционной ЭЭГ и видеополисомнографии будет выполнена двумя авторами (К.К. и З.Р.), и будет определена межэтническая надежность (Коэн-Каппа).

Обнаружение эпох SAT детектором на основе NLEO будет оцениваться с использованием метода выборки за выборкой. Это направлено на проверку сопоставимости с предыдущими исследованиями (10), в которых использовались сигналы ЭЭГ от усилителей ЭЭГ с другими характеристиками. На следующем этапе индексы на основе NLEO будут сравниваться с визуальной классификацией (либо необработанной ЭЭГ, либо трендом аЭЭГ) с использованием сравнения на основе эпох и с использованием методов временных рядов в случаях, когда время вывода обоих (индекса и визуальной классификации) серии с сопоставимыми характеристиками.

Ожидаемые результаты/результаты Успех проекта будет измеряться включением 60-80 пациентов, измерением их аЭЭГ и полисомнографии, как описано выше, и последующим наблюдением за развитием их нервной системы, по крайней мере, в возрасте двух лет скорректированного возраста, что позволит провести статистический анализ, как описано выше.