Uni-herätyssyklien varhainen kehitys keskosilla ja sen vaikutus hermoston kehitykseen (SWC)

Yleiskuvaus - Tutkimuksen tarkoitus

Tehohoidon kehityksen ansiosta eloonjääneiden keskosten määrä kasvoi merkittävästi. Uni-herää-pyöräilyn viivästyminen vastasyntyneillä voi olla ensimmäinen merkki aivovauriosta. Selkeästi määritellyt unitilat voidaan tunnistaa 32 raskausviikosta alkaen. Harvat tutkimukset osoittavat, että erittäin keskoset (

Uusinta tekniikkaa ja tieteellinen haaste Yhä useammat tiedot osoittavat, että vastasyntyneiden uni-valveilujaksojen viivästyminen voi olla ensimmäinen merkki aivovauriosta ja se liittyy myöhempään haitalliseen hermoston kehitykseen. Hyvin ennenaikaisen väestön lisääntyvän eloonjäämisasteen vuoksi myöhemmän neurologisen vajauksen ehkäisy on tällä hetkellä entistä tärkeämpää. Aivovamma ja ulkoiset aivovauriot (kystinen periventrikulaarinen leukomalasia ja peri/kammionsisäinen verenvuoto) ovat vähenemässä, mutta hermoston kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on edelleen korkea keskosilla. Tämä selittyy aivovamman eri mekanismien ymmärtämisellä (esim. tulehdus, oksidatiivinen stressi, heikentynyt yhteys) ja johtaa pääosin kognitiiviseen heikkenemiseen (1). Siksi enemmän huomiota on kiinnitettävä ennenaikaisiin vastasyntyneisiin, jotta voidaan ymmärtää paremmin aivojen sopeutumista sekä lääketieteellisten komplikaatioiden kanssa että ilman. Näillä pikkulapsilla neurofysiologinen seuranta on tarpeen aivojen toiminnan riittävän arvioimiseksi, ja se on vaikeaa tässä populaatiossa vain kliinisistä näkökohdista. Perinteinen EEG on tämän päivän kultastandardi neurofysiologisessa diagnoosissa. Se ei kuitenkaan sovellu jatkuvaan tallennukseen, koska se tuottaa suuria datamääriä, joita ei voida arvioida suoraan sängyn vieressä. Tämän ongelman ratkaisemiseksi on kehitetty erilaisia ​​menetelmiä EEG-signaalin vähentämiseksi ja pakkaamiseksi, joista yksi on amplitudiintegroitu EEG (aEEG).

Uni-valve-pyöräilyn ilmaantuminen Keskosen varhaisen aivojen ontogeneesin tilan käsite on kiistanalainen. On yleisesti hyväksyttyä, että keskosten unta kuvaavat kuviot ovat erittäin vaihtelevia ja vähemmän organisoituneita kuin täysiaikaisille vauvoille kuvatut kuviot. Hyvin organisoidut unitilat ilmaantuvat vasta 31. raskausviikon jälkeen, ja ne ovat vakiintuneet vasta 36 viikon hedelmöittymisen jälkeen. Useat tutkijat ovat kuitenkin kyseenalaistaneet tämän oletuksen, joka perustuu keskosten (4–7) unta koskeviin tutkimuksiin. He tukevat sitä, että alkeellista tilan erilaisuutta voi esiintyä jo 26 raskausviikolla. Vuodelta 2001 tehdyssä tutkimuksessamme havaitsimme EEG-taustaaktiivisuuden syklisiä vaihteluita, jotka muistuttavat varhaista uni-heräämisjaksoa jo 24/25 raskausviikolla (2).

Neurofysiologiset menetelmät - amplitudiintegroitu EEG Korkean riskin vauvojen varhaisen tunnistamisen ja hoidon optimoinnin kannalta on pakollista saada käyttöön luotettava validoitu diagnostinen menetelmä, jolla on erinomainen ennustearvo myöhempää hermoston kehitystä varten. AEEG on helposti saatavilla oleva, informatiivinen ja luotettava tekniikka aivotoiminnan jatkuvaan ei-invasiiviseen seurantaan jopa erittäin keskosilla. Tutkimusryhmällämme on yli kymmenen vuoden kokemus amplitudiintegroidun EEG:n käytöstä ja se on yksinkertainen menetelmä jatkuvaan vuodeseurantaan vastasyntyneiden teho-osastolla. Ryhmämme on äskettäin osoittanut, että aEEG:llä on ennustava arvo myöhempään lopputulokseen keskosilla, ja siksi sitä voidaan käyttää varhaisena ennustetyökaluna hermoston kehityksen lopputulokseen (3).

Olemme havainneet nousevia uni-valveilujaksoja jo 24-25 raskausviikolla neurologisesti terveillä keskosilla. Päinvastoin keskosilla, joilla oli intraventrikulaarista verenvuotoa, uni-valveilujaksojen ilmaantuminen viivästyi merkittävästi, keskimäärin 32 raskausviikolla (8). Tiedämme, että näin varhaisessa iässä aivojen solujen välisten yhteyksien kehittyminen ja synaptinen haarautuminen ovat vielä kehitysvaiheessa ja että nämä prosessit tapahtuvat pääasiassa unen aikana.

Neurofysiologiset menetelmät - perinteinen EEG Aivojen eri alueiden EEG-signaalin tavanomainen visuaalinen luokittelu on ollut analyysin standardi 1960-luvulta lähtien, jolloin ensimmäiset vastasyntyneiden tallenteet tehtiin. Nykyään yli 80 % äärimmäisen keskosista 24–28 raskausviikolla selviää. EEG-signaalin analyysin sisällä on ollut kasvava tarve luotettavammille automaattisille menetelmille, jotka soveltuvat tälle tietylle populaatiolle. Uusi nimikkeistö on ilmaantunut erityisesti ennenaikaista väestöä varten, kuten spontaanin toiminnan transientit (SAT), jotka ovat EEG:n merkittävin piirre ennenaikaisen ajanjakson aikana (9-11). Nämä spontaanit aktiivisuuspurskeet, jotka liittyvät spontaanien aktiivisuushäiriöiden kiihottavaan rooliin. GABAerginen siirto varhaisen kehityksen aikana ei vain karakterisoi ennenaikaista EEG:tä, vaan se on yhdistetty aivokuorensisäisten yhteyksien ja hermosolujen johdotuksen kehittymiseen. SAT:t ovat erittäin hidasta toimintaa (0,1-0,5 Hz), jossa sisäkkäinen aktiivisuus on useilla korkeammilla taajuuksilla. Tämä aktiivisuus edustaa talamo-kuoren yhteyksien organisoitumista ja kehittymistä, kun hermosolut siirtyvät alilevystä kortikaalilevyyn primaarisissa sensorisissa aivokuorissa. Tässä tutkimuksessa yhteistyö suomalaisen alan asiantuntijan kanssa, jolla on kokemusta automatisoidusta EEG-algoritmianalyysistä, mahdollistaa varhaisen uni-heräily-syklin syntymisen analysoinnin entisestään, koska se mahdollistaa vain perinteisen, visuaalisen EEG-analyysin.

Tietojemme mukaan tämä olisi ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitaisiin yksityiskohtaisesti uni-valve-syklien ilmaantumista keskosilla eri menetelmillä ja ensimmäinen tutkimus, jossa yritetään tunnistaa SAT:ien roolia unen organisoinnin kehityksessä äärimmäisen keskosilla. pikkulapsille.

Tutkimuskysymykset/ Tavoitteet/ Hypoteesit Suunnittelemme kansainvälisen yhteistyön kanssa tulevan yhden keskuksen kohorttitutkimuksen analysoidaksemme yksityiskohtaisesti hyvin keskosten uni-valve-rytmin ilmaantumista tavanomaisen video-EEG:n ja amplitudiintegroidun EEG-monitoroinnin avulla.

Tutkimuksen ensimmäinen tavoite on yksityiskohtainen kuvaus varhaisista unitiloista, analysoida, mitkä aivokuoren alueet ja syvemmät rakenteet ovat vastuussa ja osallistuvat niiden kehitykseen, kuvailla niiden ilmaantumisjärjestystä ja tutkia näitä EEG-piirteitä tulevassa "terveessä" kohortissa. ei lääkkeiden harhaa tai patologiaa. (Vauvalla ei saa esiintyä neurologisia sairauksia eikä käyttää mitään neurologisesti aktiivista lääkitystä analyysin aikana) Tutkimuksen toinen tavoite on analysoida automatisoidun tavanomaisen EEG-analyysin toteutettavuutta käyttämällä NLEO-pohjaista algoritmia (epälineaarinen energiaoperaattori), joka on suunniteltu automaattiseen havaitsemiseen. SAT:t keskosilla ja korreloimaan tulokset eri uni-valveilutilojen kanssa.

Tutkimuksen kolmas tavoite on vertailla näitä kahta menetelmää (automaattinen vs. visuaalinen analyysi) todisteisiin perustuvan analyysin kehittämiseksi varhaisen univaiheen kehitykselle.

Tutkimuksen neljäs tavoite on korreloida unen organisoituminen myöhempään neuromotoriseen ja kognitiiviseen lopputulokseen.

Hypoteesit:

1. Video-EEG-polysomnografia yhdessä aEEG-tietojen kanssa on luotettava työkalu unen kehityksen tunnistamiseen jopa erittäin keskosilla.
2. Varhaiset uni-heräämisjaksot näkyvät varhaisesta raskaudesta lähtien terveillä keskosilla. Ne voidaan erottaa visuaalisesti sekä automaattisesti NLEO-algoritmin avulla.
3. Uni-valveilujaksojen alkaminen ja niiden säännöllinen syklisyys erittäin keskosilla ovat hyvä indikaattori normaalista aivotoiminnasta ja ehjästä aivojen kehityksestä, mikä heijastaa kypsyviä hermoverkkoja.
4. Varhaiset uni-heräilyjaksot ja niiden kehitys vaikuttavat myöhempään hermoston kehitykseen ja kognitiivisiin tuloksiin keskosilla.

Metodologiset lähestymistavat

Potilaat 36 kuukauden peräkkäisen tutkimusjakson aikana tähän tutkimukseen otetaan mukaan kaikki alle 29 raskausviikolla syntyneet vauvat, jotka on otettu vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön (NICU). Paikallisen eettisen toimikunnan hyväksyntä on jo saatu (EK-nro. 67/2008) ja jokaiselle potilaalle hankitaan vanhemman kirjallinen suostumus. Vähintään 3 tunnin unen seuranta suoritetaan joka toinen viikko 36 raskausviikkoon asti käyttämällä tavanomaista video-EEG:tä ja aEEG:tä. Siten on kuusi erilaista tiedonkeruun aikapistettä: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 ja 34-35 raskausviikkoa. Ensimmäinen mittaus suoritetaan ensimmäisen elinviikon aikana kliinisen tilan stabiloitumisen jälkeen.

Amplitudiintegroitu EEG (aEEG) AEEG tallennetaan yksikanavaisena EEG:nä biparietaalisista pintalevyelektrodeista käyttämällä CFM 6000:ta (Olympic Medical, USA). Saatu signaali suodatetaan, tasataan, tasoitetaan ja amplitudiintegroidaan ennen kuin se kirjoitetaan ulos tai saadaan digitaalisesti saataville monitoriin hitaalla nopeudella (6 cm/h), suoraan sängyn puolella.

Jäljitykset arvioidaan visuaalisesti ja luokitellaan Hellström-Westasin et ai. aiemmin kuvaaman menetelmän mukaisesti. (12) AEEG-jäljitysten taustaaktiivisuuden kuvaava analyysi tehdään jakamalla kukin jälki 10 minuutin jaksoiksi. Nämä 10 minuutin aikakaudet luokitellaan viiteen malliluokkaan ("jatkuva kuvio", "epäjatkuva kuvio", "purskeen vaimennuskuvio", "matalajänniteaktiivisuus" ja "tasainen jälki").

Uni-valve-jaksojen esiintyminen ja kohtausaktiivisuus kuvataan erikseen.

Eri kuvioiden prosenttiosuus sekä hiljaisen unen ja aktiivisen unen/valveilun pituus lasketaan koko aEEG-jäljelle.

Perinteinen EEG ja video-polysomnografia Perinteisen EEG:n arvioinnissa käytämme Micromed System-Plus -ohjelmaa. Video-EEG arvioidaan Ludington-Hoen/Scherin aiemmin julkaisemien menetelmien mukaisesti (4,6). EEG-signaalit rekisteröidään elektrodeilta, jotka sijaitsevat Fp1-, C3-, T3-, O1-, Fp2-, C4-, T4-, O2-elektrodeissa vastasyntyneiden rekisteröintiin sovitetun kansainvälisen 10-20 elektrodien sijoitusjärjestelmän mukaisesti.

"Hiljainen uni" määritellään epäjatkuvaksi kuvioksi kaikissa kanavissa, joissa amplitudi on alhainen (

Tällaisen "epäjatkuvan EEG-segmentin" alku ja loppu on merkittävä ja purskeiden ja välipurskeiden välit sekä sen amplitudit ja taajuudet kuvataan yksityiskohtaisesti. Ne mitataan 20x 10 minuutin edustavassa EEG-jaksossa ja tiedoista lasketaan keskiarvo. Myös kliiniset tiedot, kuten kehon liikkeet, silmien liikkeet, syke ja hengitystaajuus mitataan 20 kertaa 10 minuutin edustavassa EEG-jaksossa, ja tiedoista lasketaan keskiarvo.

"Aktiivinen uni" määritellään jatkuvaksi EEG-toiminnaksi, joka kestää yli 60 sekuntia. Samalla tavalla mitataan purskeiden ja välipurskeiden amplitudit ja taajuudet sekä edellä mainitut kliiniset parametrit.

"Heräys" määritellään elektrofysiologisesti identtiseksi "aktiivisen unen" määritelmän kanssa, erot voidaan määrittää vain videotallenteisiin todetun käyttäytymisanalyysin mukaan.

"Määrämätön uni": EEG-segmentit, jotka eivät täysin täytä yllä olevia määritelmiä ja kestävät yli 30 sekuntia, luokitellaan "määräämättömään uneen".

"Kiittymiset" määritellään äkillisiksi epäsynkronisiksi muutoksiksi EEG-kuviossa unitilan aikana, joihin liittyy kehon liikkeitä, lihastoimintaa ja silmien avautumista, jotka kestävät alle 30 sekuntia.

Käyttäytymistilat luokitellaan Videomonitoringin avulla Holditch-Daviesin mukaan (5).

Hiljainen valvetila määritellään silmät auki tai auki, alhainen motorinen aktiivisuus ja jopa hengitys.

Aktiivinen herääminen määritellään silmien ollessa auki, itkulla, tusinalla ja yleistyneellä motorisella aktiivisuudella.

Aktiivisella unella tarkoitetaan silmien sulkemista, epätasaista hengitystä ja ajoittaisia ​​nopeita silmän liikkeitä (REM).

Hiljainen uni määritellään silmien sulkemiseksi ja tasaiseksi hengitykseksi

Automaattinen EEG-analyysi – NLEO-algoritmi NLEO-pohjaista algoritmia spontaanien aktiivisuustransientien (SAT:t; kutsutaan myös purskeiksi) automaattiseen havaitsemiseen käytetään myös 8-kanavaisen EEG-tietojen analysointiin. Algoritmi koostuu piirteiden poimimisesta ja luokittelualgoritmista, jonka ajatuksena on, että jokainen EEG:n näyte luonnehditaan automaattisesti joko SAT:ksi tai inter-SAT:ksi perustuen havaitsemiseen, joka käyttää NLEO:ta (Nonlinear Energy Operator Transformation). Tätä menetelmää on sovellettu aikuisille aiemminkin, mutta Helsingin Vanhatalo-ryhmä (9-11) mukautti sitä hiljattain edelleen ennenaikaisiin EEG-signaaleihin. Äskettäin tarkistetun algoritmin osoitettiin sopivan hyvin yhteen asiantuntijan visuaalisen luokituksen kanssa. SAT-tunnistuksen avulla voidaan laskea kumulatiivinen (tai ajassa vaihteleva) SAT-prosenttiosuus, SAT-välin pituus ja SAT:ien määrä minuutissa. Tämän tutkimuksen yhteydessä tämä lähestymistapa on tarjonnut mahdollisuuden suunnitella algoritmeja SWC:n automaattista ja objektiivista arviointia varten. Keskeisenä kiinnostuksen kohteemme on EEG-kuvion endogeeninen syklisyys, jota analysoidaan edelleen automatisoidulla ohjelmistolla, jossa karakterisoidaan SAT:t, niiden spatiaaliset ominaisuudet ja niiden säätely. NLEO mahdollistaa näiden värähtelyjen avaruudellisten ominaisuuksien analysoinnin eri univaiheissa keskosen kehittyvissä aivoissa.

Kraniaalinen ultraääni Kaikki pikkulapset arvioidaan rutiininomaisesti kallon ultraäänitutkimuksilla joka viikko 32. raskausviikkoon asti ja sen jälkeen joka toinen viikko. Patologiat, kuten periventrikulaarinen leukomalasia (PVL) ja intraventrikulaarinen verenvuoto (IVH) tai muut ilmenevät poikkeavuudet dokumentoidaan ja niitä seurataan.

Neurokehityksen seuranta Kaikki tutkimuspotilaat otetaan mukaan vastasyntyneiden seurantaohjelmaan arvioidakseen heidän hermoston kehitystä. Neurokehityksen tulos arvioidaan 1,2 ja 3,5 vuoden iässä Bayley Scales of Infant Development II -arvioinnin perusteella ja 5,5 vuoden iässä Kaufmannin Assessment Battery for Children (K-ABC) ja Beeryn avulla. -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI), jonka tekee kokenut henkilökunta (kehityspsykologi ja lastenlääkäri).

Bayley-asteikot luokitellaan normaaleiksi, kun psykomotoriset (PDI) ja henkisen kehitysindeksin (MDI) pisteet olivat > 85; K-ABC:tä ja VMI:tä pidetään myös normaaleina, kun arvo on > 85 (kahden viitearvojen keskihajonnan sisällä) ja vakavasti heikentynyt, kun arvo on < 70 (keskihajonnan varianssi alle 3). sävy vähintään yhdessä raajassa ja epänormaali liikkeen tai asennon hallinta, ja se määriteltiin sijainnin vuoksi hemiplegiaksi, diplegiaksi ja tetraplegiaksi.

Muita mukana olevia tulosmuuttujia ovat näkö- ja akustinen vajaatoiminta, johon sisältyy kaikenlainen poikkeavuus (lasien/kuulolaitteen tarve sekä sokeus/kuurous).

Lisäksi kerätään yksityiskohtaista tietoa ympäristöllisistä sekä sosiaalisista ja perinataalisista riskitekijöistä.

Tilastollinen analyysi Erilaisten amplitudiintegroitujen EEG-kuvioiden (=jatkuvat, epäjatkuvat kuviot) esiintyminen ja kesto ilmoitetaan prosentteina ja kuvailevasti verrattuna jo julkaistuihin vertailuarvoihin. Yllä kuvattujen tavanomaisten EEG-ominaisuuksien (=hiljainen uni, aktiivinen uni ja määrittelemätön uni) esiintyminen ja kesto sekä sen vakiintuneet yksityiskohtaiset komponentit (purskeiden ja välipurskeiden kesto ja amplitudit ja taajuudet) ilmoitetaan keskiarvoina 10 minuutin aikajaksoja kohti. Toisessa vaiheessa EEG-aktiivisuus korreloidaan hermoston kehityksen tulokseen Pearsonin korrelaatiolla.

Seuraavien tekijöiden vaikutus: "jatkuvan kuvion prosenttiosuus", "epäjatkuvan kuvion prosenttiosuus", "purskeen vaimennuskuvion prosenttiosuus", "uni-herätyssyklin esiintyminen aEEG:ssä", kohtausten esiintyminen", "keskimääräinen amplitudi" purskeen keskimääräinen amplitudi", "purskeen keskimääräinen taajuus", "purskeen keskimääräinen taajuus", "deltaharjan ulkonäkö", "thetapurskeiden esiintyminen", "keskimääräinen syke", "keskimääräinen hengitysnopeus" nopeus", "nopeiden silmien liikkeiden esiintyminen" ja "kehon liikkeiden keskiarvo" hermoston kehityksen tuloksissa arvioidaan multinomiaalisessa regressiomallissa ja ANOVAssa SPSS Statistics -versiossa 17.0 for Windows.

P-arvot, jotka ovat alle 5 %, katsotaan merkitsevyyttä osoittaviksi. Perinteisen EEG:n ja videopolysomnografian luokittelun tekee kaksi kirjoittajaa (K.K ja Z.R) ja interrater-luotettavuus (Cohenin Kappa) määritetään.

SAT-epookkien havaitseminen NLEO-pohjaisella detektorilla arvioidaan käyttämällä näyte näytteeltä -menetelmää. Tällä pyritään varmistamaan vertailukelpoisuus aikaisempiin tutkimuksiin (10), joissa käytettiin EEG-signaaleja EEG-vahvistimista erilaisilla spesifikaatioilla. Seuraavassa vaiheessa NLEO-pohjaisia ​​indeksejä verrataan visuaaliseen luokitukseen (joko raaka-EEG-trendi tai aEEG-trendi) käyttämällä aikakausipohjaista vertailua ja käyttämällä aikasarjamenetelmiä tapauksissa, joissa molemmat (indeksi ja visuaalinen luokittelu) tuottavat lähtöaikaa. sarja, jolla on vertailukelpoiset ominaisuudet.

Odotetut tulokset/suoritteet Projektin onnistumista mitataan ottamalla mukaan 60-80 potilasta, mittaamalla heidän aEEG- ja polysomnografiansa edellä kuvatulla tavalla sekä heidän hermoston kehityksen seuranta vähintään kahden vuoden iässä korjatun iän jälkeen, mikä mahdollistaa edellä kuvatun tilastollisen analyysin.