Desenvolvimento precoce dos ciclos sono-vigília em bebês prematuros e seu impacto no resultado do neurodesenvolvimento (SWC)

Descrição geral - Objetivo do estudo

Devido ao desenvolvimento dos cuidados intensivos, o número de bebês prematuros sobreviventes aumentou significativamente. O surgimento tardio do ciclo sono-vigília em recém-nascidos pode ser o primeiro sinal de lesão cerebral. Estados de sono claramente definidos podem ser identificados a partir de 32 semanas de gestação. Poucos estudos mostram que bebês extremamente prematuros (

Estado da arte e desafio científico Cada vez mais dados mostram que um surgimento tardio do ciclo sono-vigília em recém-nascidos pode ser o primeiro sinal de lesão cerebral e está associado a um desfecho adverso posterior do neurodesenvolvimento. Devido ao aumento das taxas de sobrevivência entre a população muito prematura, a prevenção de déficits neurológicos posteriores torna-se atualmente ainda mais importante. As taxas de paralisia cerebral e lesões cerebrais evidentes (leucomalacia periventricular cística e hemorragia peri/intraventricular) estão diminuindo, mas a incidência de comprometimento do neurodesenvolvimento permanece alta em bebês prematuros. Isso é explicado pela compreensão de diferentes mecanismos na lesão cerebral (por exemplo, inflamação, estresse oxidativo, conectividade prejudicada) e resulta principalmente em comprometimento cognitivo (1). Portanto, maior atenção deve ser direcionada às populações neonatais pré-termo para entender melhor a adaptação cerebral com e sem complicações médicas. A vigilância neurofisiológica é necessária nesses lactentes para avaliar adequadamente a função cerebral e é difícil nessa população apenas por aspectos clínicos. O EEG convencional é hoje o padrão ouro para o diagnóstico neurofisiológico. No entanto, não é adequado para registro contínuo, pois produz grandes volumes de dados que não podem ser avaliados diretamente à beira do leito. No esforço de resolver este problema, vários métodos de redução e compressão do sinal de EEG foram desenvolvidos, sendo o EEG de amplitude integrada (aEEG) um deles.

Surgimento do ciclo sono-vigília O conceito de estado durante a ontogênese cerebral inicial do bebê prematuro é controverso. É geralmente aceito que os padrões que representam o sono em bebês prematuros são altamente variáveis ​​e menos organizados do que os padrões descritos para bebês nascidos a termo. Estados de sono bem organizados não aparecem antes de 31 semanas de gestação e não estão bem estabelecidos até 36 semanas de idade pós-concepcional. No entanto, vários pesquisadores questionaram essa suposição com base em estudos de sono em bebês prematuros (4-7). Eles sustentam que a diferenciação de estado rudimentar pode estar presente já na 26ª semana de gestação. Em nosso estudo de 2001, observamos variações cíclicas da atividade de fundo do EEG, assemelhando-se aos primeiros ciclos de sono-vigília já na 24ª/25ª semana de gestação (2).

Métodos neurofisiológicos - EEG de amplitude integrada Para a identificação precoce de lactentes de alto risco e para otimizar o tratamento, é obrigatório ter acesso a um método diagnóstico confiável e validado com excelente valor preditivo para resultados posteriores do neurodesenvolvimento. O aEEG é uma técnica prontamente disponível, informativa e confiável para monitoramento não invasivo contínuo da atividade cerebral, mesmo em bebês extremamente prematuros. Nosso grupo de pesquisa tem mais de dez anos de experiência no uso do EEG de amplitude integrada e é um método simples para monitoramento contínuo à beira do leito no ambiente de unidade de terapia intensiva neonatal. Nosso grupo demonstrou recentemente que o aEEG tem um valor preditivo para resultados posteriores em bebês prematuros e pode, portanto, ser usado como uma ferramenta de prognóstico precoce para resultados de neurodesenvolvimento (3).

Encontramos ciclos de sono-vigília emergentes tão cedo quanto 24-25 semanas de gestação em bebês prematuros neurologicamente saudáveis. Pelo contrário, os prematuros com hemorragia intraventricular exibiram um atraso significativo na emergência dos seus ciclos sono-vigília, em média com 32 semanas de gestação (8). Sabemos que nesta idade precoce o desenvolvimento das conexões intercelulares do cérebro e da ramificação sináptica ainda está em desenvolvimento e que esses processos ocorrem principalmente durante o sono.

Métodos neurofisiológicos - EEG convencional A classificação visual convencional do sinal EEG de diferentes regiões do cérebro tem sido o padrão de análise desde a década de 1960, quando foram realizados os primeiros registros neonatais. Hoje, mais de 80% dos bebês extremamente prematuros entre 24-28 semanas de gestação sobrevivem. Dentro da análise do sinal EEG tem havido uma crescente necessidade de métodos automáticos mais confiáveis, sendo adequados para esta população específica. Nova nomenclatura surgiu especificamente para a população prematura, como transientes de atividade espontânea (SATs), que constituem a característica mais saliente no EEG durante o período prematuro (9-11). A transmissão GABAérgica durante o desenvolvimento inicial não apenas caracteriza o EEG prematuro, mas também tem sido associada ao desenvolvimento de conexões intracorticais e fiação neuronal. Os SATs constituem uma atividade muito lenta (0,1-0,5 Hz), com atividade de aninhamento em várias frequências mais altas. Essa atividade representa a organização e o desenvolvimento das conexões tálamo-corticais, quando os neurônios migram da subplaca para a placa cortical nos córtices sensoriais primários. A cooperação com um especialista finlandês na área dentro deste estudo, que tem experiência com análise automatizada de algoritmos de EEG, permitirá uma análise ainda mais aprofundada do surgimento do ciclo sono-vigília precoce, pois permite apenas a análise visual convencional do EEG.

Tanto quanto sabemos este seria o primeiro estudo a avaliar detalhadamente o surgimento dos ciclos sono-vigília em prematuros usando diferentes métodos e o primeiro estudo, tentando identificar o papel dos SATs no desenvolvimento da organização do sono em prematuros extremos bebês.

Questões de pesquisa/ Objetivos/ Hipóteses Planejamos realizar um estudo de coorte prospectivo de centro único com uma cooperação internacional para analisar detalhadamente o surgimento do ritmo sono-vigília em bebês muito prematuros usando vídeo-EEG convencional e monitoramento de EEG de amplitude integrada.

O primeiro objetivo do estudo será uma descrição detalhada dos estados iniciais do sono, para analisar quais regiões corticais e estruturas mais profundas são responsáveis ​​e envolvidas em seu desenvolvimento e descrever a sequência de seu surgimento e estudar essas características do EEG em uma coorte prospectiva "saudável" com sem viés de drogas ou patologia. (Os bebês não devem apresentar nenhuma doença neurológica e não usar nenhuma medicação neurologicamente ativa durante a análise) O segundo objetivo do estudo será analisar a viabilidade da análise convencional automatizada de EEG usando o algoritmo baseado em NLEO (operador de energia não linear) projetado para a detecção automatizada de SATs em prematuros e correlacionar os resultados com os diferentes estados de sono-vigília.

O terceiro objetivo do estudo é comparar os dois métodos (análise automatizada versus visual) para desenvolver uma análise baseada em evidências para o desenvolvimento do estágio inicial do sono.

O quarto objetivo do estudo é correlacionar a organização do sono com resultados neuromotores e cognitivos posteriores.

Hipóteses:

1. A polissonografia de vídeo-EEG em combinação com informações de aEEG é uma ferramenta confiável para identificar o desenvolvimento do sono mesmo em bebês extremamente prematuros.
2. Os primeiros ciclos de sono-vigília aparecem desde o início da gestação em bebês prematuros saudáveis. Eles podem ser distinguidos visualmente e automaticamente pelo algoritmo NLEO.
3. O início dos ciclos sono-vigília e sua ciclicidade regular em bebês extremamente prematuros são um bom indicador da função cerebral normal e do desenvolvimento cerebral intacto, refletindo o amadurecimento das redes neurais.
4. Os primeiros ciclos de sono-vigília e seu desenvolvimento têm um impacto no neurodesenvolvimento posterior e no resultado cognitivo em bebês prematuros.

Abordagens metodológicas

Pacientes Durante um período de estudo de 36 meses consecutivos, todos os bebês nascidos com menos de 29 semanas de gestação admitidos em nossa unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) serão incluídos neste estudo. A aprovação do comitê de ética local já foi obtida (EK-Nr. 67/2008) e o consentimento por escrito dos pais será obtido para cada paciente. Pelo menos 3 horas de monitoramento do sono serão realizadas a cada duas semanas até 36 semanas de gestação usando vídeo-EEG convencional e aEEG. Assim, haverá seis pontos de tempo diferentes de aquisição de dados: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 e 34-35 semanas de gestação. A primeira medição será realizada durante a primeira semana de vida após a estabilização do estado clínico.

EEG de amplitude integrada (aEEG) O aEEG é registrado como um EEG de canal único a partir de eletrodos de disco de superfície biparietal usando um CFM 6000 (Olympic Medical, EUA). O sinal obtido é filtrado, retificado, suavizado e com amplitude integrada antes de ser escrito ou disponibilizado digitalmente no monitor em baixa velocidade (6 cm/h), diretamente ao lado do leito.

Os traçados são avaliados visualmente e classificados conforme método previamente descrito por Hellström-Westas et al. (12) A análise descritiva da atividade de fundo dos traçados do aEEG será feita dividindo-se cada traçado em períodos de 10 minutos. Esses períodos de 10 minutos serão classificados em cinco categorias de padrão ("padrão contínuo", "padrão descontínuo", "padrão de supressão de explosão", "atividade de baixa voltagem" e "traço plano").

A presença de ciclos sono-vigília e atividade convulsiva será descrita separadamente.

A porcentagem dos diferentes padrões e a duração do sono tranquilo e do sono/vigília ativa serão calculadas para todo o traçado de aEEG.

EEG Convencional e Vídeo-Polissomnografia Para a avaliação do EEG convencional utilizaremos o programa Micromed System-Plus. O Vídeo-EEG será avaliado de acordo com os métodos previamente publicados por Ludington-Hoe/Scher (4,6). Os sinais de EEG são registrados a partir de eletrodos localizados em Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 de acordo com o Sistema Internacional 10-20 de colocação de eletrodos adaptado para registro de recém-nascidos.

"Quiet Sleep" é definido como um padrão descontínuo em todos os canais, onde baixa amplitude (

O início e o fim de tal "segmento EEG descontínuo" devem ser marcados e os intervalos Bursts e Interbursts e suas amplitudes e frequências serão descritos em detalhes. Eles serão medidos 20x em uma época representativa de EEG de 10 minutos e será calculada a média dos dados. Além disso, dados clínicos como movimentos corporais, movimentos oculares, frequência cardíaca e frequência respiratória serão medidos 20 x em uma época representativa de EEG de 10 minutos e será calculada a média dos dados.

"Sono ativo" é definido como uma atividade EEG contínua com duração superior a 60 segundos. Da mesma forma, as amplitudes e frequências das rajadas e intervalos entre rajadas serão medidos, bem como os parâmetros clínicos mencionados acima.

A "vigília" é definida eletrofisiologicamente idêntica à definição de "sono ativo", as diferenças só podem ser determinadas de acordo com a análise do comportamento observada nas gravações de vídeo.

"Sono indeterminado": segmentos de EEG, que não atendem totalmente às definições acima e duram mais de > 30s, serão classificados como "sono indeterminado".

Os "despertares" são definidos como mudanças assíncronas repentinas no padrão do EEG durante um estado de sono, com movimentos corporais associados, atividade muscular e abertura dos olhos que duram menos de 30 segundos.

Os estados comportamentais serão classificados por Videomonitoramento de acordo com Holditch-Davies (5).

O estado de vigília tranquilo é definido por olhos abertos ou abertos, baixa atividade motora e até mesmo respiração.

A vigília ativa é definida por olhos abertos, choro, agitação e atividade motora generalizada.

O sono ativo é definido como olhos fechados, respiração irregular e movimentos rápidos dos olhos (REM) intermitentes.

O sono tranquilo é definido como os olhos fechados e até mesmo a respiração

Análise automatizada de EEG - algoritmo NLEO O algoritmo baseado em NLEO para detecção automatizada de transientes de atividade espontânea (SATs; também chamados de rajadas) também será usado para analisar os dados de EEG de 8 canais. O algoritmo consiste na extração de características e um algoritmo de classificação, com a ideia de que cada amostra do EEG será automaticamente caracterizada como SAT ou inter-SAT com base em uma detecção que usa a transformação do operador de energia não linear (NLEO). Esta metodologia foi implementada anteriormente para adultos, mas foi recentemente adaptada para sinais de EEG prematuros pelo grupo Vanhatalo em Helsinque (9-11). O algoritmo recém-revisado mostrou concordar bem com uma classificação visual especializada. A detecção de SAT pode ser usada para calcular a porcentagem cumulativa (ou variável no tempo) de SATs, a duração do intervalo entre SAT e o número de SATs por minuto. No contexto do presente estudo, esta abordagem ofereceu a possibilidade de projetar algoritmos para uma avaliação automatizada e objetiva do SWC. Nosso principal interesse é a ciclicidade endógena do padrão EEG, que será posteriormente analisada com o software automatizado, onde serão caracterizados os SATs, suas características espaciais e sua regulação. O NLEO permite analisar as características espaciais dessas oscilações em diferentes estágios do sono no cérebro em desenvolvimento do bebê prematuro.

Ultrassonografia craniana Todos os bebês serão avaliados rotineiramente por meio de exames de ultrassonografia craniana semanalmente até a 32ª semana de gestação e, a partir daí, a cada duas semanas. Patologias como leucomalácia periventricular (PVL) e hemorragia intraventricular (IVH), ou outras anormalidades aparentes serão documentadas e acompanhadas.

Acompanhamento do neurodesenvolvimento Todos os pacientes do estudo serão envolvidos em nosso programa de acompanhamento neonatal para avaliar o resultado do neurodesenvolvimento. O resultado do neurodesenvolvimento será avaliado aos 1,2 e 3,5 anos de idade pela avaliação das Bayley Scales of Infant Development II e aos 5,5 anos pela Kaufmann´s Assessment Battery for Children (K-ABC) e Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) feito por uma equipe experiente (psicólogo do desenvolvimento e pediatra).

As Escalas de Bayley serão classificadas como normais quando os escores psicomotores (PDI) e do índice de desenvolvimento mental (MDI) forem > 85; K-ABC e VMI também serão considerados normais quando > 85 (dentro de 2 desvios padrão dos valores de referência) e severamente prejudicados quando < 70 (abaixo de 3 desvios padrão de variância). tônus ​​em pelo menos uma extremidade e controle anormal de movimento ou postura e foi definido devido à localização como hemiplegia, diplegia e tetraplegia.

Outras variáveis ​​de desfecho incluídas serão deficiência visual e acústica, onde será incluída qualquer forma de anormalidade (necessidade de óculos/aparelhos auditivos, bem como cegueira/surdez).

Também serão coletadas informações detalhadas sobre fatores de risco ambientais, sociais e perinatais.

Análise Estatística A ocorrência e a duração de diferentes padrões de EEG de amplitude integrada (= padrões contínuos, descontínuos) serão dadas como porcentagens e comparadas de forma descritiva com valores de referência já publicados. A ocorrência e duração dos recursos convencionais de EEG descritos acima (= sono tranquilo, sono ativo e sono indeterminado) e seus componentes detalhados estabelecidos (duração e amplitudes e frequências de rajadas e intervalos entre rajadas) serão dados como média por períodos de 10 minutos. Em outra etapa, a atividade do EEG será correlacionada com o resultado do neurodesenvolvimento pela correlação de Pearson.

O efeito dos seguintes fatores: "porcentagem de padrão contínuo", "porcentagem de padrão descontínuo, "porcentagem de padrão de supressão de explosão", "ocorrência de sono-vigília-ciclismo no aEEG", ocorrência de atividade convulsiva", "amplitude média de burst", "amplitude média do intervalo interburst", "frequência média de burst", "frequência média de intervalo interburst", "aparência de Delta Brush", "aparecimento de Theta Bursts", "frequência cardíaca média", "frequência respiratória média rate", "ocorrência de movimentos oculares rápidos" e "média dos movimentos corporais" no resultado do neurodesenvolvimento serão estimados em um modelo de regressão multinomial e ANOVA no SPSS Statistics Versão 17.0 para Windows.

Valores de P inferiores a 5% serão considerados como indicativos de significância. A classificação do EEG convencional e da vídeo-polissonografia será feita por dois dos autores (K.K e Z.R) e a confiabilidade interavaliadores (Kappa de Cohen) será determinada.

A detecção de épocas SAT pelo detector baseado em NLEO será avaliada, usando o método amostra por amostra. O objetivo é verificar a comparabilidade com estudos anteriores (10) que utilizaram sinais de EEG de amplificadores de EEG com especificações diferentes. Na próxima fase, os índices baseados em NLEO serão comparados à classificação visual (seja EEG bruto ou tendência aEEG) usando uma comparação baseada em época e usando métodos de séries temporais nos casos em que ambos (o índice e a classificação visual) produzem tempo série com características comparáveis.

Resultados/entregas esperados O sucesso do projeto será medido pela inclusão de 60-80 pacientes, medindo seu aEEG e polissonografia conforme descrito acima e seu acompanhamento do neurodesenvolvimento pelo menos na idade corrigida de dois anos, permitindo a análise estatística conforme descrito acima.