미숙아의 수면-각성 주기의 조기 발달과 신경발달 결과에 미치는 영향 (SWC)

일반 설명 - 연구 목적

집중 치료의 발달로 인해 살아남은 미숙아의 수가 크게 증가했습니다. 신생아의 수면-각성-순환의 지연 출현은 뇌 손상의 첫 징후일 수 있습니다. 명확하게 정의된 수면 상태는 임신 32주 이후부터 식별할 수 있습니다. 극히 미숙아(

최신 기술 및 과학적 도전 신생아에서 수면-각성 주기의 출현이 지연되는 것이 뇌 손상의 첫 번째 징후일 수 있으며 이후의 불리한 신경 발달 결과와 관련이 있다는 데이터가 점점 더 많이 나타나고 있습니다. 매우 조숙한 인구의 생존율 증가로 인해 후기 신경학적 결함의 예방이 현재 더욱 중요해지고 있습니다. 뇌성마비 및 외측 뇌 병변(낭성 뇌실주위 백질연화증 및 뇌실주위/뇌실내 출혈)의 비율은 감소하고 있지만 신경발달 장애의 발생률은 미숙아에서 여전히 높습니다. 이것은 뇌 손상의 다양한 메커니즘(예: 염증, 산화 스트레스, 연결 장애)에 대한 이해로 설명되며 주로 인지 장애를 초래합니다(1). 따라서 의학적 합병증 유무에 관계없이 뇌 적응을 더 잘 이해하기 위해 조산 신생아 집단에 더 많은 관심을 기울여야 합니다. 신경생리학적 감시는 대뇌 기능을 적절하게 평가하기 위해 이러한 영아에서 필요하며 임상적 측면에서만 이 집단 내에서 어렵습니다. 기존의 EEG는 오늘날 신경생리학적 진단을 위한 표준입니다. 그럼에도 불구하고 침대 옆에서 직접 평가할 수 없는 대량의 데이터를 생성하기 때문에 연속 기록에는 적합하지 않습니다. 이를 해결하기 위한 노력의 일환으로 뇌파 신호를 축소 및 압축하는 다양한 방법이 개발되었으며, 그 중 하나가 aEEG(Amplitude-Integrated EEG)이다.

수면-각성-순환의 출현 조산아의 초기 뇌 개체 발생 동안의 상태 개념은 논란의 여지가 있습니다. 조산아의 수면을 나타내는 패턴은 만삭아에 대해 설명된 패턴보다 매우 다양하고 덜 체계적이라는 것이 일반적으로 인정됩니다. 잘 짜여진 수면 상태는 임신 31주 이전에는 나타나지 않으며 임신 후 36주까지 잘 확립되지 않습니다. 그러나 몇몇 연구자들은 미숙아(4-7)의 수면 연구를 기반으로 이 가정에 의문을 제기했습니다. 그들은 기초적인 상태 분화가 빠르면 임신 26주에 나타날 수 있음을 지지합니다. 2001년 연구에서 우리는 임신 24/25주에 초기 수면-각성 주기와 유사한 EEG 배경 활동의 주기적 변화를 관찰했습니다(2).

신경생리학적 방법 - 진폭 통합 EEG 고위험 영아를 조기에 식별하고 치료를 최적화하려면 이후의 신경 발달 결과에 대한 탁월한 예측 가치를 지닌 신뢰할 수 있고 검증된 진단 방법에 접근하는 것이 필수적입니다. aEEG는 매우 미숙아의 뇌 활동을 지속적으로 비침습적으로 모니터링하기 위해 쉽게 사용할 수 있고 유익하며 신뢰할 수 있는 기술입니다. 우리 연구 그룹은 진폭 통합 EEG를 사용한 경험이 10년 이상 있으며 신생아 집중 치료실 설정에서 지속적인 병상 모니터링을 위한 간단한 방법입니다. 우리 그룹은 최근 aEEG가 미숙아의 후기 결과에 대한 예측 가치가 있으므로 신경 발달 결과에 대한 조기 예후 도구로 사용할 수 있음을 보여주었습니다(3).

우리는 신경학적으로 건강한 미숙아에서 임신 24-25주에 수면-각성 주기가 나타나는 것을 발견했습니다. 반대로 뇌실내출혈이 있는 미숙아는 수면-각성 주기의 출현이 평균적으로 임신 32주로 상당히 지연되었습니다(8). 우리는 이 어린 나이에 뇌의 세포간 연결과 시냅스 분지의 발달이 아직 발달 중이며 이러한 과정이 주로 수면 중에 일어난다는 것을 알고 있습니다.

신경생리학적 방법 - 기존 EEG 다른 뇌 영역의 EEG 신호에 대한 기존의 시각적 분류는 최초 신생아 기록이 수행된 1960년대 이후 분석의 표준이었습니다. 오늘날 임신 24-28주 사이의 극미숙아의 80% 이상이 생존합니다. EEG 신호 분석 내에서 이 특정 모집단에 적합한 보다 신뢰할 수 있는 자동 방법에 대한 요구가 증가하고 있습니다. 조기 기간(9-11) 동안 EEG에서 가장 현저한 특징을 구성하는 자발적 활동 과도 현상(SAT)과 같은 조기 인구를 위해 특별히 새로운 명명법이 등장했습니다. 초기 발달 중 GABAergic 전송은 조기 EEG를 특징으로 할 뿐만 아니라 피질 내 연결 및 신경 배선의 발달과 관련이 있습니다. SAT는 매우 느린 활동(0,1-0,5Hz)으로 구성되며 몇 가지 더 높은 주파수에서 중첩 활동이 있습니다. 이 활동은 뉴런이 서브플레이트에서 일차 감각 피질의 피질판으로 이동할 때 시상-피질 연결의 조직 및 발달을 나타냅니다. 자동화된 EEG 알고리즘 분석 경험이 있는 이 연구 내 분야의 핀란드 전문가와의 협력을 통해 기존의 EEG에 대한 시각적 분석만 허용하므로 초기 수면-각성-순환의 출현에 대한 추가 분석이 가능할 것입니다.

우리가 아는 한, 이것은 다른 방법을 사용하여 미숙아의 수면-각성 주기의 출현을 자세히 평가하는 첫 번째 연구이며, 매우 조산아의 수면 조직 발달에서 SAT의 역할을 확인하려는 첫 번째 연구입니다. 유아.

연구문제/목적/가설 기존의 영상-EEG와 진폭 통합 EEG 모니터링을 이용하여 미숙아의 수면-각성 리듬의 출현을 상세하게 분석하기 위해 국제 협력을 통해 전향적인 단일 센터 코호트 시험을 수행할 계획입니다.

이 연구의 첫 번째 목표는 초기 수면 상태에 대한 자세한 설명으로, 어떤 피질 영역과 더 깊은 구조가 발달에 책임이 있고 관여하는지 분석하고 출현 순서를 설명하고 "건강한" 전향적 코호트에서 이러한 EEG 기능을 연구하는 것입니다. 약물 편견이나 병리가 없습니다. (영아는 분석 중에 신경계 질환이 없어야 하며 신경학적 활성 약물을 사용하지 않아야 함) 미숙아의 SAT 및 결과를 다양한 수면-각성 상태와 연관시킵니다.

이 연구의 세 번째 목표는 초기 수면 단계 발달을 위한 증거 기반 분석을 개발하기 위해 두 가지 방법(자동 분석과 시각적 분석)을 비교하는 것입니다.

이 연구의 네 번째 목표는 수면 구성을 이후의 신경 운동 및 인지 결과와 연관시키는 것입니다.

가설:

1. aEEG 정보와 결합된 Video-EEG Polysomnography는 극도로 미숙아의 수면 발달을 식별할 수 있는 신뢰할 수 있는 도구입니다.
2. 조기 수면-각성 주기는 건강한 조산아에서 임신 초기부터 나타납니다. NLEO 알고리즘에 의해 자동으로 뿐만 아니라 시각적으로 구분할 수 있습니다.
3. 초미숙아의 수면-각성 주기의 시작과 규칙적인 주기성은 신경망의 성숙을 반영하여 정상적인 뇌 기능과 온전한 뇌 발달을 나타내는 좋은 지표입니다.
4. 조기 수면-각성 주기와 그 ​​발달은 조산아의 후기 신경 발달 및 인지 결과에 영향을 미칩니다.

방법론적 접근

환자 연속 36개월의 연구 기간 동안 신생아 집중 치료실(NICU)에 입원한 임신 29주 미만으로 태어난 모든 영아가 이 연구에 등록됩니다. 지역 윤리 위원회의 승인을 이미 획득했습니다(EK-Nr. 67/2008) 및 서면 부모 동의가 각 환자에 대해 획득됩니다. 기존의 비디오-EEG 및 aEEG를 사용하여 임신 36주까지 격주로 최소 3시간의 수면 모니터링을 수행합니다. 따라서 6개의 서로 다른 데이터 수집 시점이 있습니다: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 임신 32-33주 및 34-35주. 첫 번째 측정은 임상 상태가 안정화된 후 생후 첫 주에 수행됩니다.

진폭 통합 EEG(aEEG) aEEG는 CFM 6000(Olympic Medical, USA)을 사용하여 양측 표면 디스크 전극에서 단일 채널 EEG로 기록됩니다. 획득한 신호는 침대 옆에서 직접 느린 속도(6cm/h)로 모니터에 기록되거나 디지털 방식으로 제공되기 전에 필터링, 정류, 평활화 및 진폭 통합됩니다.

추적은 이전에 Hellström-Westas 등이 설명한 방법에 따라 시각적으로 평가되고 분류됩니다. (12) aEEG 추적의 배경 활동에 대한 설명 분석은 각 추적을 10분 단위로 나누어 수행됩니다. 이 10분 에포크는 5가지 패턴 범주("연속 패턴", "불연속 패턴", "버스트 억제 패턴", "저전압 활동" 및 "플랫 트레이스")로 분류됩니다.

수면-각성 주기 및 발작 활동의 존재는 별도로 설명될 것입니다.

전체 aEEG 추적에 대해 서로 다른 패턴의 백분율과 조용한 수면 및 활성 수면/각성의 길이가 계산됩니다.

기존 EEG 및 비디오-수면다원검사 기존 EEG 평가를 위해 Micromed System-Plus 프로그램을 사용합니다. Video-EEG는 이전에 Ludington-Hoe/Scher(4,6)에서 발표한 방법에 따라 평가됩니다. EEG 신호는 신생아 기록에 적합한 International 10-20 전극 배치 시스템에 따라 Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2에 위치한 전극에서 등록됩니다.

"Quiet Sleep"은 모든 채널에서 낮은 진폭(

이러한 "불연속적인 EEG-세그먼트"의 시작과 끝을 표시하고 버스트 및 인터버스트 간격과 진폭 및 주파수를 자세히 설명합니다. 10분의 대표적인 EEG 에포크에서 20배 측정되고 데이터가 평균화됩니다. 또한 신체 움직임, 안구 움직임, 심박수 및 호흡률과 같은 임상 데이터는 10분의 대표적인 EEG epoch에서 20x 측정되고 데이터는 평균화됩니다.

"활성 수면"은 60초 이상 지속되는 지속적인 EEG 활동으로 정의됩니다. 유사하게 버스트 및 인터버스트 간격의 진폭 및 주파수는 물론 위에서 언급한 임상 매개변수도 측정됩니다.

"각성"은 전기생리학적으로 "활동적인 수면"의 정의와 동일하게 정의되며, 차이점은 비디오 녹화에 기록된 행동 분석에 따라서만 결정될 수 있습니다.

"불확실한 수면": 위의 정의를 완전히 충족하지 못하고 30초 이상 지속되는 EEG 세그먼트는 "불확실한 수면"으로 분류됩니다.

"각성"은 30초 미만 동안 지속되는 관련 신체 움직임, 근육 활동 및 눈 뜨기와 함께 수면 상태 동안 EEG 패턴 내의 갑작스러운 비동기적 변화로 정의됩니다.

행동 상태는 Holditch-Davies(5)에 따라 Videomonitoring에 의해 분류됩니다.

조용히 깨어 있는 상태는 눈을 뜨거나 뜨는 것, 낮은 운동 활동 및 심지어 호흡으로 정의됩니다.

능동적 각성은 눈을 뜨고, 울고, 보채고, 일반화된 운동 활동으로 정의됩니다.

능동수면은 눈을 감고, 고르지 못한 호흡을 하고, 간헐적인 빠른 안구 운동(REM)으로 정의됩니다.

조용한 수면은 눈을 감고 심지어 호흡하는 것으로 정의됩니다.

자동화된 EEG 분석 - NLEO 알고리즘 자발 활동 과도 상태(SAT, 버스트라고도 함)의 자동 감지를 위한 NLEO 기반 알고리즘은 8채널 EEG 데이터를 분석하는 데에도 사용됩니다. 알고리즘은 EEG의 모든 샘플이 NLEO(Nonlinear Energy Operator Transformation)를 사용하는 감지를 기반으로 SAT 또는 inter-SAT로 자동 특성화된다는 아이디어와 함께 기능 추출 및 분류 알고리즘으로 구성됩니다. 이 방법론은 이전에 성인을 위해 구현되었지만 최근 헬싱키(9-11)의 Vanhatalo 그룹에 의해 조산아 EEG 신호에 추가로 적용되었습니다. 새로 수정된 알고리즘은 전문가의 시각적 분류와 잘 일치하는 것으로 나타났습니다. SAT 감지는 SAT의 누적(또는 시변) 백분율, SAT 간 간격의 길이 및 분당 SAT 수를 계산하는 데 사용할 수 있습니다. 본 연구의 맥락에서 이 접근법은 SWC의 자동화되고 객관적인 평가를 위한 알고리즘을 설계할 수 있는 가능성을 제공했습니다. 우리의 핵심 관심사는 EEG 패턴의 내인성 순환성이며, SAT, 공간적 특성 및 규제가 특성화되는 자동화된 소프트웨어로 추가 분석될 것입니다. NLEO는 미숙아의 뇌 발달에서 다양한 수면 단계에서 이러한 진동의 공간적 특성을 분석할 수 있습니다.

두개골 초음파 모든 영아는 임신 32주까지 매주 그리고 그 이후에는 2주마다 두개골 초음파 검사를 사용하여 일상적으로 평가됩니다. 심실주위 백질연화증(PVL) 및 심실내 출혈(IVH)과 같은 병리 또는 기타 이상 징후가 문서화되고 후속 조치될 것입니다.

신경 발달 후속 조치 모든 연구 환자는 신경 발달 결과를 평가하기 위해 신생아 후속 조치 프로그램에 참여하게 됩니다. 신경 발달 결과는 유아 발달 II의 Bayley 척도 평가에 의해 1,2세 및 3,5세에 평가되고 Kaufmann's Assessment Battery for Children(K-ABC) 및 Beery에 의해 5,5세에 평가됩니다. -경험이 풍부한 직원(발달 심리학자 및 소아과 의사)이 수행하는 시각-운동 통합(VMI)의 Buktenica 발달 테스트.

Bayley 척도는 정신 운동(PDI) 및 정신 발달 지수(MDI) 점수가 > 85일 때 정상으로 분류됩니다. K-ABC 및 VMI도 > 85(기준 값의 표준 편차 2 이내)인 경우 정상으로 간주되고 < 70(표준 편차 분산 3 미만)인 경우 중증 장애로 간주됩니다. 최소 한 쪽 사지의 긴장도와 움직임 또는 자세의 비정상적인 제어가 있으며 위치로 인해 편마비, 이마비 및 사지마비로 정의되었습니다.

포함된 다른 결과 변수는 시각 및 청각 장애이며, 여기에는 모든 형태의 이상이 포함됩니다(안경/보청기 필요, 실명/청각 장애).

또한 환경적, 사회적 및 주산기 위험 요인에 관한 자세한 정보를 수집합니다.

통계 분석 서로 다른 진폭 통합 EEG 패턴(=연속, 불연속 패턴)의 발생 및 지속 시간은 백분율로 제공되며 이미 게시된 기준 값과 설명적으로 비교됩니다. 위에서 설명한 종래의 EEG 특징(=조용한 수면, 활동적인 수면 및 불확실한 수면)의 발생 및 지속 시간과 그것의 확립된 세부 구성 요소(폭발의 지속 시간 및 진폭 및 주파수 및 폭발 간 간격)는 10분 에포크당 평균으로 주어질 것입니다. 또 다른 단계에서 EEG 활동은 Pearson의 상관관계에 의해 신경발달 결과와 상관관계가 있을 것입니다.

다음 요인의 효과: "연속 패턴의 백분율", "불연속 패턴의 백분율", "파열 억제 패턴의 백분율", "aEEG에서 수면-각성-주기 발생", 발작 활동 발생", "평균 진폭 버스트의 평균 진폭", "평균 버스트 간격", "평균 버스트 간격의 평균 주파수", "델타 브러시의 모양", "세타 버스트의 모양", "평균 심박수", "평균 호흡 속도", "빠른 눈 움직임의 발생" 및 신경 발달 결과에 대한 "신체 움직임의 평균"은 Windows용 SPSS Statistics 버전 17.0의 다항 회귀 모델 및 ANOVA에서 추정됩니다.

5% 미만의 P-값은 유의성을 나타내는 것으로 간주됩니다. 기존 EEG와 비디오-수면다원검사의 분류는 두 명의 저자(K.K 및 Z.R)가 수행하고 인터레이터 신뢰도(Cohen's Kappa)를 결정합니다.

NLEO 기반 검출기에 의한 SAT 시대의 검출은 샘플 방식으로 샘플을 사용하여 평가됩니다. 이는 사양이 다른 EEG 증폭기의 EEG 신호를 사용한 선행 연구(10)와의 비교 가능성을 검증하는 것을 목적으로 합니다. 다음 단계에서 NLEO 기반 인덱스는 에포크 기반 비교를 사용하고 인덱스 및 시각적 분류가 모두 출력 시간인 경우 시계열 방법을 사용하여 시각적 분류(원시 EEG 또는 aEEG 추세)와 비교됩니다. 비슷한 기능을 가진 시리즈.

예상 결과/결과물 프로젝트 성공은 60-80명의 환자를 포함하여 위에서 설명한 대로 aEEG 및 수면다원검사를 측정하고 적어도 수정 연령 2세에 신경 발달 추적을 측정하여 위에서 설명한 대로 통계 분석을 허용하여 측정합니다.