Vroege ontwikkeling van slaap-waakcycli bij te vroeg geboren baby's en de impact ervan op de neurologische uitkomst (SWC)

Algemene omschrijving - Doel van het onderzoek

Door de ontwikkeling van de intensive care is het aantal overlevende premature baby's aanzienlijk toegenomen. Het vertraagde ontstaan ​​van slaap-waakcycli bij pasgeborenen kan het eerste teken van hersenletsel zijn. Duidelijk gedefinieerde slaaptoestanden kunnen worden geïdentificeerd vanaf 32 weken zwangerschap. Er zijn maar weinig studies die aantonen dat extreem premature baby's (

State-of-the-art en wetenschappelijke uitdaging Uit steeds meer gegevens blijkt dat een vertraagde opkomst van slaap-waakcycli bij pasgeborenen het eerste teken van hersenletsel kan zijn en in verband wordt gebracht met latere nadelige neurologische ontwikkelingsresultaten. Door toenemende overlevingspercentages onder de zeer premature bevolking wordt de preventie van latere neurologische uitval momenteel nog belangrijker. Het aantal cerebrale parese en openlijke cerebrale laesies (cystische periventriculaire leukomalacie en peri/intraventriculaire bloeding) neemt af, maar de incidentie van neurologische ontwikkelingsstoornissen blijft hoog bij te vroeg geboren baby's. Dit wordt verklaard door het begrip van verschillende mechanismen bij hersenletsel (bijvoorbeeld ontsteking, oxidatieve stress, verminderde connectiviteit) en resulteert voornamelijk in cognitieve stoornissen (1). Daarom moet er meer aandacht worden besteed aan vroeggeboren neonatale populaties om hersenaanpassing zowel met als zonder medische complicaties beter te begrijpen. Neurofysiologische surveillance is bij deze baby's noodzakelijk om de hersenfunctie adequaat te beoordelen en is bij deze populatie alleen vanwege klinische aspecten moeilijk. Conventioneel EEG is de huidige gouden standaard voor neurofysiologische diagnose. Desalniettemin is het niet geschikt voor continue registratie, omdat het grote datavolumes produceert die niet direct aan het bed kunnen worden beoordeeld. In een poging dit probleem op te lossen, zijn er verschillende methoden ontwikkeld om het EEG-signaal te verminderen en te comprimeren, waarvan het amplitude-geïntegreerde EEG (aEEG) er een is.

Opkomst van slaap-waakcycli Het concept van toestand tijdens de vroege ontogenese van de hersenen van de te vroeg geboren baby is controversieel. Het is algemeen aanvaard dat slaappatronen bij te vroeg geboren baby's zeer variabel en minder georganiseerd zijn dan patronen die worden beschreven voor voldragen baby's. Goed georganiseerde slaaptoestanden verschijnen niet vóór 31 weken zwangerschap en zijn pas goed ingeburgerd op de leeftijd van 36 weken na de conceptie. Verschillende onderzoekers hebben deze aanname echter in twijfel getrokken op basis van slaapstudies bij te vroeg geboren baby's (4-7). Ze ondersteunen dat rudimentaire toestandsdifferentiatie al na 26 weken zwangerschap aanwezig kan zijn. In onze studie uit 2001 zagen we cyclische variaties van EEG-achtergrondactiviteit die leken op vroege slaap-waakcycli al bij 24/25 weken zwangerschap (2).

Neurofysiologische methoden - amplitude-geïntegreerd EEG Voor vroege identificatie van baby's met een hoog risico en om de behandeling te optimaliseren, is het verplicht om toegang te hebben tot een betrouwbare gevalideerde diagnostische methode met uitstekende voorspellende waarde voor latere neurologische ontwikkelingsresultaten. Het aEEG is een direct beschikbare, informatieve en betrouwbare techniek voor continue niet-invasieve monitoring van hersenactiviteit, zelfs bij extreem premature baby's. Onze onderzoeksgroep heeft meer dan tien jaar ervaring met het gebruik van het amplitude-geïntegreerde EEG en het is een eenvoudige methode voor continue monitoring aan het bed op de neonatale intensive care-afdeling. Onze groep heeft onlangs aangetoond dat aEEG een voorspellende waarde heeft voor de latere uitkomst bij te vroeg geboren baby's en daarom kan worden gebruikt als een vroeg prognostisch hulpmiddel voor de uitkomst van de neurologische ontwikkeling (3).

We hebben opkomende slaap-waakcycli gevonden vanaf 24-25 weken zwangerschap bij neurologisch gezonde te vroeg geboren baby's. Integendeel, te vroeg geboren baby's met intraventriculaire bloeding vertoonden een significante vertraging in het opkomen van hun slaap-waakcycli, gemiddeld met een zwangerschapsduur van 32 weken (8). We weten dat op deze jonge leeftijd de ontwikkeling van intercellulaire verbindingen van de hersenen en synaptische vertakking nog in ontwikkeling is en dat deze processen voornamelijk tijdens de slaap plaatsvinden.

Neurofysiologische methoden - conventioneel EEG Conventionele visuele classificatie van het EEG-signaal van verschillende hersengebieden is de analysestandaard sinds de jaren zestig, toen de eerste neonatale opnames werden uitgevoerd. Tegenwoordig overleeft meer dan 80% van de extreem premature baby's tussen 24-28 weken zwangerschap. Binnen de analyse van het EEG-signaal is er een groeiende behoefte aan meer betrouwbare automatische methoden, die geschikt zijn voor deze specifieke populatie. Er is een nieuwe nomenclatuur ontstaan, specifiek voor de premature populatie, zoals spontane activiteitstransiënten (SAT's), die het meest opvallende kenmerk vormen op het EEG tijdens de premature periode (9-11). Deze spontane uitbarstingen van activiteit, die verband houden met de prikkelende rol van GABAergische transmissie tijdens de vroege ontwikkeling kenmerkt niet alleen het premature EEG, maar wordt ook in verband gebracht met de ontwikkeling van intracorticale verbindingen en neuronale bedrading. SAT's vormen een zeer langzame activiteit (0,1-0,5 Hz), met nestactiviteit op verschillende hogere frequenties. Deze activiteit vertegenwoordigt de organisatie en ontwikkeling van thalamo-corticale verbindingen, wanneer neuronen migreren van de subplaat naar de corticale plaat in de primaire sensorische cortex. De samenwerking met een Finse expert op dit gebied binnen deze studie, die ervaring heeft met geautomatiseerde EEG-algoritmeanalyse, zal een nog verdere analyse mogelijk maken van de opkomst van vroege slaap-waakcycli, aangezien alleen conventionele, visuele analyse van het EEG mogelijk is.

Voor zover we weten, zou dit de eerste studie zijn die in detail de opkomst van slaap-waakcycli bij te vroeg geboren baby's evalueert met behulp van verschillende methoden, en de eerste studie waarin wordt geprobeerd de rol van SAT's in de ontwikkeling van slaaporganisatie bij extreem premature baby's te identificeren. zuigelingen.

Onderzoeksvragen/ Doelstellingen/ Hypotheses We zijn van plan een prospectieve cohortstudie in één centrum uit te voeren met internationale samenwerking om het ontstaan ​​van slaap-waakritme bij zeer premature baby's in detail te analyseren met behulp van conventionele video-EEG en amplitude-geïntegreerde EEG-monitoring.

Het eerste doel van de studie zal een gedetailleerde beschrijving zijn van vroege slaaptoestanden, om te analyseren welke corticale regio's en diepere structuren verantwoordelijk zijn voor en betrokken zijn bij hun ontwikkeling en om de volgorde van hun opkomst te beschrijven en om deze EEG-kenmerken te bestuderen in een prospectief "gezond" cohort met geen drugsbias of pathologie. (Baby's mogen geen neurologische ziekte vertonen en mogen tijdens de analyse geen neurologisch actieve medicatie gebruiken) Het tweede doel van de studie is het analyseren van de haalbaarheid van geautomatiseerde conventionele EEG-analyse met behulp van het op NLEO gebaseerde algoritme (niet-lineaire energie-operator), ontworpen voor de geautomatiseerde detectie van SAT's bij te vroeg geboren baby's en om de resultaten te correleren met de verschillende slaap-waaktoestanden.

Het derde doel van de studie is om de twee methoden (geautomatiseerde versus visuele analyse) te vergelijken om een ​​evidence-based analyse te ontwikkelen voor de ontwikkeling in de vroege slaapfase.

Het vierde doel van de studie is om slaaporganisatie te correleren met latere neuromotorische en cognitieve uitkomsten.

Hypothesen:

1. Video-EEG Polysomnografie in combinatie met aEEG-informatie is een betrouwbaar hulpmiddel om de slaapontwikkeling te identificeren, zelfs bij extreem premature baby's.
2. Vroege slaap-waakcycli verschijnen vanaf de vroege zwangerschap bij gezonde premature baby's. Ze kunnen zowel visueel als automatisch worden onderscheiden door het NLEO-algoritme.
3. Het begin van slaap-waakcycli en hun regelmatige cycliciteit bij extreem premature baby's zijn een goede indicator van een normale hersenfunctie en intacte hersenontwikkeling, wat een weerspiegeling is van volwassen wordende neurale netwerken.
4. Vroege slaap-waakcycli en hun ontwikkeling hebben invloed op de latere neurologische en cognitieve uitkomst bij te vroeg geboren baby's.

Methodologische benaderingen

Patiënten Gedurende een studieperiode van 36 achtereenvolgende maanden zullen alle baby's die geboren zijn met een zwangerschapsduur van minder dan 29 weken en die zijn opgenomen op onze neonatale intensive care (NICU) in deze studie worden opgenomen. Goedkeuring van de lokale ethische commissie is al verkregen (EK-Nr. 67/2008) en schriftelijke toestemming van de ouders zal voor elke patiënt worden verkregen. Minstens 3 uur slaapmonitoring wordt elke tweede week uitgevoerd tot 36 weken zwangerschap met behulp van conventionele video-EEG en aEEG. Er zullen dus zes verschillende tijdstippen van data-acquisitie zijn: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 en 34-35 weken zwangerschap. De eerste meting zal worden uitgevoerd tijdens de eerste levensweek na stabilisatie van de klinische toestand.

Amplitude-geïntegreerd EEG (aEEG) Het aEEG wordt geregistreerd als een enkelkanaals EEG van biparietale oppervlakteschijfelektroden met behulp van een CFM 6000 (Olympic Medical, VS). Het verkregen signaal wordt gefilterd, gelijkgericht, afgevlakt en amplitude-geïntegreerd voordat het met lage snelheid (6 cm/u) direct aan de bedzijde wordt uitgeschreven of digitaal beschikbaar is op de monitor.

Tracings worden visueel geëvalueerd en geclassificeerd volgens de eerder beschreven methode door Hellström-Westas et al. (12) Een beschrijvende analyse van de achtergrondactiviteit van de aEEG-tracings zal worden uitgevoerd door elk tracé te verdelen in tijdvakken van 10 minuten. Deze tijdvakken van 10 minuten worden ingedeeld in vijf patrooncategorieën ("continu patroon", "discontinu patroon", "uitbarstingsonderdrukkingspatroon", "laagspanningsactiviteit" en "vlak spoor").

De aanwezigheid van slaap-waakcycli en epileptische activiteit zullen afzonderlijk worden beschreven.

Het percentage van de verschillende patronen en de duur van stille slaap en actieve slaap/waak worden berekend voor het gehele aEEG-spoor.

Conventioneel EEG en Video-Polysomnografie Voor de beoordeling van conventioneel EEG gebruiken we het Micromed System-Plus programma. Het video-EEG zal worden geëvalueerd volgens de methoden die eerder zijn gepubliceerd door Ludington-Hoe/Scher (4,6). EEG-signalen worden geregistreerd van elektroden op Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 volgens het internationale 10-20 systeem voor het plaatsen van elektroden, aangepast voor het opnemen van neonaten.

"Stille slaap" wordt gedefinieerd als een onderbroken patroon in alle kanalen, waarbij een lage amplitude (

Het begin en het einde van zo'n "discontinu EEG-segment" moeten worden gemarkeerd en de Bursts en Interburst-intervallen en de amplitudes en frequenties ervan zullen in detail worden beschreven. Ze worden 20x gemeten in een representatief EEG-tijdperk van 10 minuten en de gegevens worden gemiddeld. Ook klinische gegevens zoals lichaamsbewegingen, oogbewegingen, hartslag en ademhalingsfrequentie worden 20 x gemeten in een representatief EEG-tijdperk van 10 minuten en de gegevens worden gemiddeld.

"Actieve slaap" wordt gedefinieerd als een continue EEG-activiteit die langer dan 60 seconden aanhoudt. Evenzo zullen de amplitudes en frequenties van de bursts en interburst-intervallen worden gemeten, evenals de bovengenoemde klinische parameters.

"Waakzaamheid" wordt elektrofysiologisch identiek gedefinieerd als de definitie van "actieve slaap", verschillen kunnen alleen worden bepaald volgens de gedragsanalyse die op de video-opnamen is vermeld.

"Onbepaalde slaap": EEG-segmenten die niet volledig voldoen aan bovenstaande definities en langer dan >30s duren, worden geclassificeerd als "onbepaalde slaap".

"Arousals" worden gedefinieerd als plotselinge asynchrone veranderingen binnen het EEG-patroon tijdens een slaaptoestand, met bijbehorende lichaamsbewegingen, spieractiviteit en oogopeningen die korter dan 30 seconden duren.

Gedragstoestanden worden geclassificeerd door videomonitoring volgens Holditch-Davies (5).

Een stille waaktoestand wordt bepaald door open of geopende ogen, lage motorische activiteit en zelfs ademhaling.

Actief wakker worden wordt gedefinieerd door open ogen, huilen, gedoe en gegeneraliseerde motorische activiteit.

Actieve slaap wordt gedefinieerd als gesloten ogen, ongelijkmatige ademhaling en intermitterende snelle oogbewegingen (REM).

Stille slaap wordt gedefinieerd als gesloten ogen en zelfs ademhaling

Geautomatiseerde EEG-analyse - NLEO-algoritme Het op NLEO gebaseerde algoritme voor geautomatiseerde detectie van spontane activiteitstransiënten (SAT's; ook wel bursts genoemd) zal ook worden gebruikt om de 8-kanaals EEG-gegevens te analyseren. Het algoritme bestaat uit kenmerkextractie en een classificatie-algoritme, met het idee dat elk monster van het EEG automatisch wordt gekarakteriseerd als SAT of inter-SAT op basis van een detectie die gebruikmaakt van niet-lineaire energieoperatortransformatie (NLEO). Deze methodologie is eerder geïmplementeerd voor volwassenen, maar werd onlangs verder aangepast voor premature EEG-signalen door de Vanhatalo-groep in Helsinki (9-11). Het onlangs herziene algoritme bleek goed overeen te komen met een visuele classificatie door experts. SAT-detectie kan worden gebruikt om het cumulatieve (of in de tijd variërende) percentage SAT's, de lengte van het inter-SAT-interval en het aantal SAT's per minuut te berekenen. In de context van de huidige studie heeft deze aanpak de mogelijkheid geboden om algoritmen te ontwerpen voor een geautomatiseerde en objectieve beoordeling van SWC. Onze kerninteresse is de endogene cycliciteit van het EEG-patroon, dat verder zal worden geanalyseerd met de geautomatiseerde software, waar SAT's, hun ruimtelijke kenmerken en hun regulatie zullen worden gekarakteriseerd. De NLEO maakt het mogelijk om de ruimtelijke kenmerken van deze oscillaties in verschillende slaapstadia in de zich ontwikkelende hersenen van de premature baby te analyseren.

Craniale echografie Alle baby's worden tot de 32e week van de zwangerschap elke week routinematig beoordeeld met behulp van craniale echografie en daarna om de week. Pathologieën zoals periventriculaire leukomalacie (PVL) en intraventriculaire bloeding (IVH), of andere optredende afwijkingen zullen worden gedocumenteerd en opgevolgd.

Neurologische follow-up Alle studiepatiënten zullen worden betrokken bij ons neonatale follow-upprogramma om hun neurologische ontwikkelingsuitkomst te beoordelen. De uitkomst van de neurologische ontwikkeling zal worden beoordeeld op de leeftijd van 1,2 en 3,5 jaar door beoordeling van de Bayley Scales of Infant Development II en op de leeftijd van 5,5 jaar door Kaufmann's Assessment Battery for Children (K-ABC) en Beery -Buktenica Ontwikkelingstest van Visueel-Motorische Integratie (VMI) uitgevoerd door een ervaren staf (ontwikkelingspsycholoog en kinderarts).

De Bayley-schalen worden als normaal geclassificeerd wanneer psychomotorische (PDI) en mentale ontwikkelingsindex (MDI) scores > 85 waren; K-ABC en VMI worden ook als normaal beschouwd wanneer > 85 (binnen 2 standaarddeviaties van referentiewaarden) en ernstig gestoord wanneer < 70 (minder dan 3 standaarddeviatievariantie). Cerebrale parese wordt gedefinieerd als een niet-progressieve aandoening van het centrale zenuwstelsel die tonus in ten minste één extremiteit en abnormale beheersing van beweging of houding en werd vanwege de locatie gedefinieerd als hemiplegie, diplegie en tetraplegie.

Andere opgenomen uitkomstvariabelen zijn visuele en akoestische beperkingen, waarbij elke vorm van afwijking wordt meegenomen (bril/hoorapparaat nodig, evenals blindheid/doofheid).

Ook zal gedetailleerde informatie over milieu- en sociale en perinatale risicofactoren worden verzameld.

Statistische analyse Het optreden en de duur van verschillende amplitude-geïntegreerde EEG-patronen (=continue, discontinue patronen) worden gegeven als percentages en beschrijvend vergeleken met reeds gepubliceerde referentiewaarden. Het optreden en de duur van de hierboven beschreven conventionele EEG-kenmerken (=stille slaap, actieve slaap en onbepaalde slaap) en de vastgestelde gedetailleerde componenten (duur en amplitudes en frequenties van bursts en interburst-intervallen) zullen worden gegeven als gemiddelden per tijdvak van 10 minuten. In een volgende stap zal de EEG-activiteit worden gecorreleerd met de uitkomst van de neurologische ontwikkeling door Pearson's correlatie.

Het effect van de volgende factoren: "percentage continu patroon", "percentage discontinu patroon", "percentage burst-onderdrukkingspatroon", "optreden van slaap-waakcycli bij aEEG", optreden van aanvalsactiviteit", "gemiddelde amplitude van burst", "gemiddelde amplitude van interburst-interval", "gemiddelde frequentie van burst", "gemiddelde frequentie van interburst-interval", "verschijning van Delta Brush", "verschijning van Theta Bursts", "gemiddelde hartslag", "gemiddelde ademhaling snelheid", "optreden van snelle oogbewegingen" en "gemiddelde van lichaamsbewegingen" op de uitkomst van de neurologische ontwikkeling zullen worden geschat in een multinominaal regressiemodel en ANOVA in SPSS Statistics versie 17.0 voor Windows.

P-waarden lager dan 5% worden beschouwd als indicatief voor significantie. Classificatie van het conventionele EEG en video-polysomnografie zal worden gedaan door twee van de auteurs (K.K en Z.R) en de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid (Cohen's Kappa) zal worden bepaald.

Detectie van SAT-tijdperken door op NLEO gebaseerde detector zal worden beoordeeld door gebruik te maken van de steekproef-voor-steekproefmethode. Dit heeft tot doel de vergelijkbaarheid te verifiëren met eerdere studies (10) die gebruik maakten van EEG-signalen van EEG-versterkers met verschillende specificaties. In de volgende fase zullen de op NLEO gebaseerde indexen worden vergeleken met visuele classificatie (ruwe EEG of aEEG-trend) door een op tijdperk gebaseerde vergelijking te gebruiken en door tijdreeksmethoden te gebruiken in gevallen waarin zowel (de index als de visuele classificatie) uitvoertijd serie met vergelijkbare kenmerken.

Verwachte resultaten/deliverables Projectsucces zal worden gemeten door 60-80 patiënten op te nemen, hun aEEG en polysomnografie te meten zoals hierboven beschreven en hun neurologische follow-up ten minste op de leeftijd van twee jaar gecorrigeerde leeftijd, waardoor statistische analyse zoals hierboven beschreven mogelijk is.