Desarrollo temprano de los ciclos de sueño y vigilia en bebés prematuros y su impacto en el resultado del desarrollo neurológico (SWC)

Descripción general - Objetivo del estudio

Debido al desarrollo de los cuidados intensivos, el número de bebés prematuros supervivientes aumentó significativamente. La aparición tardía del ciclo de sueño-vigilia en los recién nacidos puede ser el primer signo de lesión cerebral. Se pueden identificar estados de sueño claramente definidos a partir de las 32 semanas de gestación. Pocos estudios muestran que los bebés extremadamente prematuros (

Estado del arte y desafío científico Cada vez más datos muestran que una aparición tardía del ciclo sueño-vigilia en los recién nacidos puede ser el primer signo de lesión cerebral y se asocia con un resultado posterior adverso del desarrollo neurológico. Debido al aumento de las tasas de supervivencia entre la población muy prematura, la prevención de un déficit neurológico posterior se vuelve aún más importante en la actualidad. Las tasas de parálisis cerebral y lesiones cerebrales manifiestas (leucomalacia periventricular quística y hemorragia peri/intraventricular) están disminuyendo, pero la incidencia de deterioro del desarrollo neurológico sigue siendo alta en los recién nacidos prematuros. Esto se explica por la comprensión de diferentes mecanismos en la lesión cerebral (por ejemplo, inflamación, estrés oxidativo, deterioro de la conectividad) y da como resultado principalmente deterioro cognitivo (1). Por lo tanto, se debe prestar más atención a las poblaciones de recién nacidos prematuros para comprender mejor la adaptación del cerebro con y sin complicaciones médicas. La vigilancia neurofisiológica es necesaria en estos bebés para evaluar adecuadamente la función cerebral y es difícil dentro de esta población solo por aspectos clínicos. El EEG convencional es el estándar de oro actual para el diagnóstico neurofisiológico. Sin embargo, no es adecuado para el registro continuo ya que produce grandes volúmenes de datos que no se pueden evaluar directamente al lado de la cama. En un esfuerzo por solucionar este problema, se han desarrollado varios métodos para reducir y comprimir la señal EEG, siendo uno de ellos el EEG integrado en amplitud (aEEG).

Aparición del ciclo sueño-vigilia El concepto de estado durante la ontogénesis cerebral temprana del lactante prematuro es controvertido. En general, se acepta que los patrones que representan el sueño en los bebés prematuros son muy variables y están menos organizados que los patrones descritos para los bebés nacidos a término. Los estados de sueño bien organizados no aparecen antes de las 31 semanas de gestación y no están bien establecidos hasta las 36 semanas de edad posconcepcional. Sin embargo, varios investigadores han cuestionado esta suposición basándose en estudios del sueño en bebés prematuros (4-7). Apoyan que la diferenciación de estado rudimentario podría estar presente desde las 26 semanas de gestación. En nuestro estudio de 2001, observamos variaciones cíclicas de la actividad de fondo del EEG que se asemejan a los ciclos tempranos de sueño y vigilia a las 24/25 semanas de gestación (2).

Métodos neurofisiológicos: EEG de amplitud integrada Para la identificación temprana de bebés con alto riesgo y para optimizar el tratamiento, es obligatorio tener acceso a un método de diagnóstico confiable y validado con un excelente valor predictivo para el resultado posterior del desarrollo neurológico. El aEEG es una técnica confiable, informativa y fácilmente disponible para el monitoreo continuo no invasivo de la actividad cerebral incluso en bebés extremadamente prematuros. Nuestro grupo de investigación tiene más de diez años de experiencia en el uso del EEG de amplitud integrada y es un método simple para la monitorización continua junto a la cama en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Nuestro grupo ha demostrado recientemente que aEEG tiene un valor predictivo para el resultado posterior en bebés prematuros y, por lo tanto, puede usarse como una herramienta de pronóstico temprano para el resultado del desarrollo neurológico (3).

Hemos encontrado ciclos de sueño-vigilia emergentes a las 24-25 semanas de gestación en bebés prematuros neurológicamente sanos. Por el contrario, los bebés prematuros con hemorragia intraventricular exhibieron un retraso significativo en la aparición de sus ciclos de sueño y vigilia, en promedio con 32 semanas de gestación (8). Sabemos que a esta temprana edad el desarrollo de las conexiones intercelulares del cerebro y la ramificación sináptica aún está en desarrollo y que estos procesos tienen lugar principalmente durante el sueño.

Métodos neurofisiológicos: EEG convencional La clasificación visual convencional de la señal EEG de diferentes regiones del cerebro ha sido el estándar de análisis desde la década de 1960, cuando se realizaron los primeros registros neonatales. Hoy, más del 80% de los bebés extremadamente prematuros entre las 24 y 28 semanas de gestación sobreviven. Dentro del análisis de la señal EEG ha existido una creciente necesidad de métodos automáticos más fiables y adecuados para esta población específica. Ha surgido una nueva nomenclatura específica para la población prematura, como los transitorios de actividad espontánea (SAT), que constituyen la característica más destacada en el EEG durante el período prematuro (9-11). Estos estallidos espontáneos de actividad, que están relacionados con el papel excitatorio de La transmisión GABAérgica durante el desarrollo temprano no solo caracteriza el EEG prematuro, sino que se ha relacionado con el desarrollo de conexiones intracorticales y cableado neuronal. Los SAT constituyen una actividad muy lenta (0,1-0,5 Hz), con actividad de anidamiento en varias frecuencias más altas. Esta actividad representa la organización y el desarrollo de las conexiones tálamo-corticales, cuando las neuronas migran desde la subplaca hacia la placa cortical en las cortezas sensoriales primarias. La cooperación con un experto finlandés en el campo dentro de este estudio, que tiene experiencia con el análisis automatizado de algoritmos de EEG, permitirá un análisis aún mayor de la aparición de ciclos tempranos de sueño y vigilia, ya que solo permite el análisis visual convencional del EEG.

Hasta donde sabemos, este sería el primer estudio que evalúa en detalle la aparición de ciclos de sueño-vigilia en bebés prematuros utilizando diferentes métodos y el primer estudio que intenta identificar el papel de los SAT en el desarrollo de la organización del sueño en prematuros extremos. infantes

Preguntas de investigación/Objetivos/ Hipótesis Planeamos realizar un ensayo de cohorte prospectivo de un solo centro con una cooperación internacional para analizar en detalle la aparición del ritmo de sueño-vigilia en bebés muy prematuros utilizando video-EEG convencional y monitoreo de EEG de amplitud integrada.

El primer objetivo del estudio será una descripción detallada de los estados de sueño tempranos, para analizar qué regiones corticales y estructuras más profundas son responsables e involucradas en su desarrollo y describir la secuencia de su aparición y estudiar estas características EEG en una cohorte prospectiva "sana" con sin sesgo de drogas o patología. (Los bebés no deben mostrar ninguna enfermedad neurológica y no usar ningún medicamento neurológicamente activo durante el análisis) El segundo objetivo del estudio será analizar la viabilidad del análisis de EEG convencional automatizado utilizando el algoritmo basado en NLEO (operador de energía no lineal) diseñado para la detección automática de SAT en bebés prematuros y correlacionar los resultados con los diferentes estados de sueño-vigilia.

El tercer objetivo del estudio es comparar los dos métodos (análisis automatizado versus análisis visual) para desarrollar un análisis basado en evidencia para el desarrollo de la etapa temprana del sueño.

El cuarto objetivo del estudio es correlacionar la organización del sueño con el resultado neuromotor y cognitivo posterior.

Hipótesis:

1. La polisomnografía de video-EEG en combinación con la información de aEEG es una herramienta confiable para identificar el desarrollo del sueño incluso en bebés extremadamente prematuros.
2. Los ciclos tempranos de sueño y vigilia aparecen a partir de la gestación temprana en los bebés prematuros sanos. Se pueden distinguir tanto visual como automáticamente mediante el algoritmo NLEO.
3. El inicio de los ciclos de sueño y vigilia y su ciclicidad regular en los bebés extremadamente prematuros son un buen indicador de la función cerebral normal y el desarrollo cerebral intacto, lo que refleja la maduración de las redes neuronales.
4. Los ciclos tempranos de sueño y vigilia y su desarrollo tienen un impacto en el desarrollo neurológico y el resultado cognitivo posteriores en los bebés prematuros.

Enfoques metodológicos

Pacientes Durante un período de estudio de 36 meses consecutivos, todos los bebés nacidos con menos de 29 semanas de gestación que ingresen en nuestra unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se inscribirán en este estudio. Ya se obtuvo la aprobación del comité de ética local (EK-Nr. 67/2008) y se obtendrá el consentimiento por escrito de los padres para cada paciente. Se realizarán al menos 3 horas de monitorización del sueño cada dos semanas hasta las 36 semanas de gestación mediante video-EEG convencional y aEEG. Por lo tanto, habrá seis puntos de tiempo diferentes de adquisición de datos: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 y 34-35 semanas de gestación. La primera medición se realizará durante la primera semana de vida después de la estabilización del estado clínico.

EEG de amplitud integrada (aEEG) El aEEG se registra como un EEG de un solo canal a partir de electrodos de disco de superficie biparietal utilizando un CFM 6000 (Olympic Medical, EE. UU.). La señal obtenida es filtrada, rectificada, suavizada e integrada en amplitud antes de ser escrita o disponible digitalmente en el monitor a baja velocidad (6 cm/h), directamente al lado de la cama.

Los trazados se evalúan visualmente y se clasifican según el método descrito previamente por Hellström-Westas et al. (12) El análisis descriptivo de la actividad de fondo de los trazados del aEEG se realizará dividiendo cada trazado en épocas de 10 minutos. Estos períodos de 10 minutos se clasificarán en cinco categorías de patrones ("patrón continuo", "patrón discontinuo", "patrón de supresión de ráfagas", "actividad de bajo voltaje" y "traza plana").

La presencia de ciclos de sueño-vigilia y actividad convulsiva se describirán por separado.

El porcentaje de los diferentes patrones y la duración del sueño tranquilo y el sueño/vigilia activo se calcularán para todo el trazo del aEEG.

EEG Convencional y Video-Polisomnografía Para la evaluación del EEG convencional utilizaremos el programa Micromed System-Plus. El Video-EEG se evaluará según los métodos previamente publicados por Ludington-Hoe/Scher (4,6). Las señales de EEG se registran a partir de electrodos ubicados en Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 de acuerdo con el Sistema Internacional 10-20 de colocación de electrodos adaptado para el registro de neonatos.

"Quiet Sleep" se define como un patrón discontinuo en todos los canales, donde baja amplitud (

El comienzo y el final de dicho "segmento de EEG discontinuo" deben marcarse y los intervalos de ráfagas e interráfagas y sus amplitudes y frecuencias se describirán en detalle. Se medirán 20 veces en una época de EEG representativa de 10 minutos y se promediarán los datos. Además, los datos clínicos como los movimientos corporales, los movimientos oculares, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria se medirán 20 veces en una época de EEG representativa de 10 minutos y se promediarán los datos.

El "sueño activo" se define como una actividad EEG continua que dura más de 60 s. De manera similar, se medirán las amplitudes y frecuencias de las ráfagas y los intervalos entre ráfagas, así como los parámetros clínicos mencionados anteriormente.

La "vigilia" se define electrofisiológicamente idéntica a la definición de "sueño activo", las diferencias solo se pueden determinar de acuerdo con el análisis de comportamiento anotado en las grabaciones de video.

"Sueño indeterminado": los segmentos de EEG, que no cumplen completamente con las definiciones anteriores y duran más de 30 s, se clasificarán como "sueño indeterminado".

Los "despertares" se definen como cambios asincrónicos repentinos dentro del patrón de EEG durante un estado de sueño, con movimientos corporales asociados, actividad muscular y apertura de los ojos que duran menos de 30 segundos.

Los estados conductuales serán clasificados por Videomonitoreo según Holditch-Davies (5).

El estado de vigilia tranquilo se define por ojos abiertos o abiertos, baja actividad motora e incluso respiración.

La vigilia activa se define por la apertura de los ojos, el llanto, la inquietud y la actividad motora generalizada.

El sueño activo se define como ojos cerrados, respiración desigual y movimientos oculares rápidos e intermitentes (REM).

El sueño tranquilo se define como ojos cerrados e incluso respiración.

Análisis de EEG automatizado: algoritmo NLEO El algoritmo basado en NLEO para la detección automática de transitorios de actividad espontánea (SAT, también llamados ráfagas) también se utilizará para analizar los datos de EEG de 8 canales. El algoritmo consiste en la extracción de características y un algoritmo de clasificación, con la idea de que cada muestra del EEG se caracterice automáticamente como SAT o inter-SAT en función de una detección que utiliza la transformación del operador de energía no lineal (NLEO). Esta metodología se ha implementado anteriormente para adultos, pero recientemente el grupo Vanhatalo en Helsinki (9-11) la adaptó aún más para las señales de EEG prematuros. Se demostró que el algoritmo recién revisado concuerda bien con una clasificación visual experta. La detección de SAT se puede utilizar para calcular el porcentaje acumulativo (o variable en el tiempo) de SAT, la duración del intervalo entre SAT y la cantidad de SAT por minuto. En el contexto del presente estudio, este enfoque ha ofrecido la posibilidad de diseñar algoritmos para una evaluación automatizada y objetiva de SWC. Nuestro principal interés es la ciclicidad endógena del patrón EEG, que se analizará más a fondo con el software automatizado, donde se caracterizarán los SAT, sus características espaciales y su regulación. El NLEO permite analizar las características espaciales de estas oscilaciones en diferentes etapas del sueño en el cerebro en desarrollo del bebé prematuro.

Ultrasonido craneal Todos los bebés serán evaluados de forma rutinaria mediante exámenes de ultrasonido craneal cada semana hasta la semana 32 de gestación y después cada dos semanas. Se documentarán y seguirán patologías como la leucomalacia periventricular (PVL) y la hemorragia intraventricular (HIV), u otras anomalías que aparezcan.

Seguimiento del desarrollo neurológico Todos los pacientes del estudio participarán en nuestro programa de seguimiento neonatal para evaluar el resultado de su desarrollo neurológico. El resultado del desarrollo neurológico se evaluará a los 1,2 y 3,5 años de edad mediante la evaluación de las Escalas de desarrollo infantil II de Bayley y a los 5,5 años mediante la Batería de evaluación para niños de Kaufmann (K-ABC) y Beery. -Prueba de desarrollo de Buktenica de integración visomotora (VMI) realizada por un personal experimentado (psicólogo del desarrollo y pediatra).

Las Escalas de Bayley se clasificarán como normales cuando las puntuaciones del índice de desarrollo psicomotor (PDI) y mental (MDI) fueran > 85; K-ABC y VMI también se considerarán normales cuando sean > 85 (dentro de 2 desviaciones estándar de los valores de referencia) y gravemente deteriorados cuando < 70 (varianza por debajo de 3 desviaciones estándar) La parálisis cerebral se definirá como un trastorno no progresivo del sistema nervioso central caracterizado por alteraciones musculares tono en al menos una extremidad y control anormal del movimiento o la postura y se definió por localización como hemiplejía, diplejía y tetraplejía.

Otras variables de resultado incluidas serán la discapacidad visual y acústica, donde se incluirá cualquier forma de anomalía (necesidad de anteojos/audífonos, así como ceguera/sordera).

También se recopilará información detallada sobre los factores de riesgo ambientales y sociales y perinatales.

Análisis estadístico La aparición y la duración de diferentes patrones de EEG de amplitud integrada (= patrones continuos, discontinuos) se darán como porcentajes y se compararán de forma descriptiva con los valores de referencia ya publicados. La ocurrencia y duración de las características EEG convencionales descritas anteriormente (= sueño tranquilo, sueño activo y sueño indeterminado) y sus componentes detallados establecidos (duración y amplitudes y frecuencias de ráfagas e intervalos entre ráfagas) se darán como medias por épocas de 10 minutos. En otro paso, la actividad del EEG se correlacionará con el resultado del desarrollo neurológico mediante la correlación de Pearson.

El efecto de los siguientes factores: "porcentaje de patrón continuo", "porcentaje de patrón discontinuo", "porcentaje de patrón de supresión de ráfagas", "ocurrencia de ciclos de sueño-vigilia en aEEG", ocurrencia de actividad convulsiva", "amplitud media de ráfaga", "amplitud media del intervalo entre ráfagas", "frecuencia media de ráfaga", "frecuencia media del intervalo entre ráfagas", "aparición de Delta Brush", "aparición de Theta Bursts", "frecuencia cardíaca media", "frecuencia respiratoria media". tasa", "ocurrencia de movimientos oculares rápidos" y "promedio de movimientos corporales" en el resultado del desarrollo neurológico se estimará en un modelo de regresión multinomial y ANOVA en SPSS Statistics versión 17.0 para Windows.

Los valores de p inferiores al 5 % se considerarán indicativos de significación. La clasificación del EEG convencional y video-polisomnografía será realizada por dos de los autores (K.K y Z.R) y se determinará la confiabilidad entre evaluadores (Kappa de Cohen).

Se evaluará la detección de épocas SAT por detector basado en NLEO, utilizando el método de muestra por muestra. Esto tiene como objetivo verificar la comparabilidad con estudios previos (10) que utilizaron señales EEG de amplificadores EEG con diferentes especificaciones. En la siguiente fase, los índices basados ​​en NLEO se compararán con la clasificación visual (ya sea EEG sin procesar o tendencia de aEEG) mediante una comparación basada en épocas y mediante el uso de métodos de series temporales en los casos en que tanto el índice como la clasificación visual) muestran el tiempo de salida. serie con características comparables.

Resultados/productos esperados El éxito del proyecto se medirá mediante la inclusión de 60 a 80 pacientes, midiendo su aEEG y polisomnografía como se describe anteriormente y su seguimiento del desarrollo neurológico al menos a la edad de dos años de edad corregida, lo que permite el análisis estadístico como se describe anteriormente.