Tidlig utvikling av søvn- og våknesykluser hos premature spedbarn og dens innvirkning på nevroutviklingsresultatet (SWC)

Generell beskrivelse - Målet med studiet

På grunn av utviklingen av intensivbehandling økte antallet overlevende premature spedbarn betydelig. Forsinket fremvekst av søvn-våkne-sykling hos nyfødte kan være det første tegn på hjerneskade. Klart definerte søvntilstander kan identifiseres fra 32 ukers svangerskap og utover. Få studier viser at ekstremt premature spedbarn (

Den nyeste og vitenskapelige utfordringen Stadig flere data viser at en forsinket fremvekst av søvn-våknsykling hos nyfødte kan være det første tegn på hjerneskade og er assosiert med senere uønsket nevroutviklingsutfall. På grunn av økende overlevelsesrater blant den svært premature befolkningen, blir forebygging fra senere nevrologisk underskudd for tiden enda viktigere. Hyppigheten av cerebral parese og utvendige cerebrale lesjoner (cystisk periventrikulær leukomalaci og peri/intraventrikulær blødning) synker, men forekomsten av nevroutviklingssvikt er fortsatt høy hos premature spedbarn. Dette forklares med forståelsen av ulike mekanismer ved hjerneskade (for eksempel betennelse, oksidativt stress, nedsatt tilkoblingsevne) og resulterer hovedsakelig i kognitiv svikt (1). Derfor må større oppmerksomhet rettes mot premature neonatale populasjoner for å bedre forstå hjernetilpasning både med og uten medisinske komplikasjoner. Nevrofysiologisk overvåking er nødvendig hos disse spedbarnene for å vurdere cerebral funksjon på en adekvat måte, og er vanskelig i denne populasjonen kun av kliniske aspekter. Konvensjonell EEG er dagens gullstandard for nevrofysiologisk diagnose. Likevel er den ikke egnet for kontinuerlig opptak siden den produserer store datamengder som ikke kan vurderes direkte ved sengekanten. I et forsøk på å løse dette problemet er det utviklet ulike metoder for å redusere og komprimere EEG-signalet, det amplitudeintegrerte EEG (aEEG) er en av dem.

Fremveksten av søvn-våkne-sykling Konseptet om tilstand under tidlig hjerneontogenese av premature spedbarn er kontroversielt. Det er generelt akseptert at mønstre som representerer søvn hos premature spedbarn er svært varierende og mindre organisert enn mønstre beskrevet for fullbårne spedbarn. Godt organiserte søvntilstander vises ikke før 31 uker av svangerskapet og er ikke godt etablert før 36 uker etter unnfangelsen. Imidlertid har flere forskere stilt spørsmål ved denne antakelsen basert på studier av søvn hos premature spedbarn (4-7). De støtter at rudimentær tilstandsdifferensiering kan være tilstede så tidlig som 26 ukers svangerskap. I vår studie fra 2001 observerte vi sykliske variasjoner av EEG-bakgrunnsaktivitet som lignet tidlige søvn-våkne-sykluser så tidlig som ved 24/25 svangerskapsuke (2).

Nevrofysiologiske metoder - amplitudeintegrert EEG For tidlig identifisering av spedbarn med høy risiko og for å optimalisere behandlingen er det obligatorisk å ha tilgang til en pålitelig validert diagnostisk metode med utmerket prediktiv verdi for senere nevroutviklingsresultat. AEEG er en lett tilgjengelig, informativ og pålitelig teknikk for kontinuerlig ikke-invasiv overvåking av hjerneaktivitet selv hos ekstremt premature spedbarn. Forskningsgruppen vår har mer enn ti års erfaring med bruk av amplitudeintegrert EEG, og det er en enkel metode for kontinuerlig nattovervåking på nyfødt intensivavdeling. Vår gruppe har nylig vist at aEEG har en prediktiv verdi for senere utfall hos premature spedbarn og kan derfor brukes som et tidlig prognostisk verktøy for nevroutviklingsutfall (3).

Vi har funnet nye søvn-våkne sykluser så tidlig som 24-25 uker med svangerskap hos nevrologisk friske premature spedbarn. Tvert imot viste premature spedbarn med intraventrikulær blødning en betydelig forsinkelse i fremveksten av søvn-våkne-syklusen, i gjennomsnitt med 32 ukers svangerskap (8). Vi vet at i denne tidlige alderen er utviklingen av intercellulære forbindelser i hjernen og synaptisk forgrening fortsatt i utvikling, og at disse prosessene hovedsakelig foregår under søvn.

Nevrofysiologiske metoder - konvensjonell EEG Konvensjonell visuell klassifisering av EEG-signalet til forskjellige hjerneregioner har vært standarden for analyse siden 1960-tallet da de første neonatale registreringene ble utført. I dag overlever mer enn 80 % av ekstremt premature spedbarn mellom 24-28 ukers svangerskap. Innenfor analyse av EEG-signal har det vært et økende behov for mer pålitelige automatiske metoder, som passer for denne spesifikke populasjonen. Ny nomenklatur har dukket opp spesifikt for den premature populasjonen som spontane aktivitetstransienter (SAT), som utgjør det mest fremtredende trekk ved EEG under premature perioden (9-11). Disse spontane aktivitetsutbruddene, som er relatert til den eksitatoriske rollen til GABAergisk overføring under tidlig utvikling karakteriserer ikke bare det premature EEG, men har vært knyttet til utviklingen av intrakortikale forbindelser og nevronale ledninger. SAT-er utgjør en veldig langsom aktivitet (0,1-0,5 Hz), med hekkende aktivitet ved flere høyere frekvenser. Denne aktiviteten representerer organiseringen og utviklingen av thalamo-kortikale forbindelser, når nevroner migrerer fra underplaten til den kortikale platen i de primære sensoriske cortexene. Samarbeidet med en finsk ekspert på området innenfor denne studien, som har erfaring med automatisert EEG-algoritmeanalyse, vil tillate enda ytterligere analyse av fremveksten av tidlig søvn-våkne-sykling, som kun tillater konvensjonell, visuell analyse av EEG.

Så vidt vi vet vil dette være den første studien som i detalj evaluerer fremveksten av søvn-våkne-sykluser hos premature spedbarn ved bruk av forskjellige metoder og den første studien, som prøver å identifisere rollen til SAT-er i utviklingen av søvnorganisering i ekstremt premature. spedbarn.

Forskningsspørsmål/ Mål/ Hypoteser Vi planlegger å gjennomføre et prospektivt enkeltsenter kohortforsøk med et internasjonalt samarbeid for å analysere fremveksten av søvn-våkne-rytme hos svært premature spedbarn i detalj ved bruk av konvensjonell video-EEG og amplitudeintegrert EEG-overvåking.

Første mål med studien vil være en detaljert beskrivelse av tidlige søvntilstander, å analysere hvilke kortikale regioner og dypere strukturer som er ansvarlige og involvert i deres utvikling og beskrive sekvensen av deres fremvekst og studere disse EEG-funksjonene i en prospektiv "sunn" kohort med ingen legemiddelskjevhet eller patologi. (Spedbarn bør ikke vise noen nevrologisk sykdom og ikke bruke noen nevrologisk aktive medisiner under analyse) Andre mål med studien vil være å analysere muligheten for automatisert konvensjonell EEG-analyse ved bruk av den NLEO-baserte algoritmen (ikke-lineær energioperatør) designet for automatisert deteksjon av SATs hos premature spedbarn og for å korrelere resultatene med de forskjellige søvn-våkne-tilstandene.

Det tredje målet med studien er å sammenligne de to metodene (automatisert versus visuell analyse) for å utvikle evidensbasert analyse for tidlig søvnstadiumutvikling.

Det fjerde målet med studien er å korrelere søvnorganisering til senere nevromotorisk og kognitivt utfall.

Hypoteser:

1. Video-EEG-polysomnografi i kombinasjon med aEEG-informasjon er et pålitelig verktøy for å identifisere søvnutvikling selv hos ekstremt premature spedbarn.
2. Tidlige søvn-våkne sykluser vises fra tidlig svangerskap og utover hos friske premature spedbarn. De kan skilles visuelt så vel som automatisk av NLEO-algoritmen.
3. Utbruddet av søvn- og våkensykluser og deres regelmessige syklus hos ekstremt premature spedbarn er en god indikator på normal hjernefunksjon og intakt hjerneutvikling, noe som gjenspeiler modne nevrale nettverk.
4. Tidlige søvn- og våknesykluser og deres utvikling har en innvirkning på senere nevroutviklingsmessige og kognitive utfall hos premature spedbarn.

Metodiske tilnærminger

Pasienter I løpet av en studieperiode på 36 måneder fortløpende vil alle spedbarn født under 29 uker med svangerskap som er innlagt på vår neonatale intensivavdeling (NICU) bli registrert i denne studien. Godkjenning av den lokale etiske komiteen er allerede oppnådd (EK-Nr. 67/2008) og skriftlig samtykke fra foreldre vil bli innhentet for hver pasient. Minst 3 timers søvnovervåking vil bli utført annenhver uke frem til 36. svangerskapsuke ved bruk av konvensjonell video-EEG og aEEG. Dermed vil det være seks forskjellige tidspunkter for datainnsamling: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 og 34-35 uker med svangerskap. Den første målingen vil bli utført i løpet av den første leveuken etter stabilisering av klinisk tilstand.

Amplitudeintegrert EEG (aEEG) aEEG registreres som en enkeltkanals EEG fra biparietale overflatediskelektroder ved bruk av en CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Det oppnådde signalet filtreres, korrigeres, jevnes ut og amplitudeintegrert før det skrives ut eller digitalt tilgjengelig på monitoren med lav hastighet (6 cm/t), direkte på sengesiden.

Spor er evaluert visuelt og klassifisert i henhold til metoden tidligere beskrevet av Hellström-Westas et al. (12) Beskrivende analyse av bakgrunnsaktiviteten til aEEG-sporingene vil bli gjort ved å dele opp hvert spor i 10-minutters epoker. Disse 10-minutters epokene vil bli klassifisert i fem mønsterkategorier ("kontinuerlig mønster", "diskontinuerlig mønster", "utbruddsundertrykkelsesmønster", "lavspenningsaktivitet" og "flat spor").

Tilstedeværelsen av søvn-våkne-sykluser og anfallsaktivitet vil bli beskrevet separat.

Prosentandelen av de forskjellige mønstrene og lengden på stille søvn og aktiv søvn/våkenhet vil bli beregnet for hele aEEG-sporet.

Konvensjonell EEG og videopolysomnografi For vurdering av konvensjonell EEG vil vi bruke programmet Micromed System-Plus. Video-EEG vil bli evaluert i henhold til metodene tidligere publisert av Ludington-Hoe/Scher (4,6). EEG-signaler registreres fra elektroder plassert på Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 i henhold til International 10-20 System for elektrodeplassering tilpasset for registrering av nyfødte.

"Quiet Sleep" er definert som et diskontinuerlig mønster i alle kanaler, der lav amplitude (

Begynnelsen og slutten av et slikt "diskontinuerlig EEG-segment" skal markeres, og Bursts og Interburst-intervallene og dets amplituder og frekvenser vil bli beskrevet i detalj. De vil bli målt 20x i en representativ EEG-epoke på 10 minutter, og gjennomsnittet av data vil bli beregnet. Også kliniske data som kroppsbevegelser, øyebevegelser, hjertefrekvens og respirasjonsfrekvens vil bli målt 20 x i en representativ EEG-epoke på 10 minutter, og gjennomsnitt av data vil bli beregnet.

"Aktiv søvn" er definert som en kontinuerlig EEG-aktivitet som varer lenger enn 60s. Tilsvarende vil amplituder og frekvenser av skurene og interburst-intervallene bli målt, så vel som de ovennevnte kliniske parameterne.

"Våkenhet" er definert elektrofysiologisk identisk med definisjonen av "aktiv søvn", forskjeller kan kun bestemmes i henhold til atferdsanalysen notert på videoopptakene.

"Ubestemt søvn": EEG-segmenter som ikke fullt ut oppfyller definitonene ovenfor og varer lenger enn >30s vil bli klassifisert i "ubestemt søvn".

"Arousals" er definert som plutselige asynkrone endringer i EEG-mønsteret under en søvntilstand, med tilhørende kroppsbevegelser, muskelaktivitet og øyeåpninger som varer kortere enn 30s.

Atferdstilstander vil bli klassifisert av Videomonitoring i henhold til Holditch-Davies (5).

Stille våken tilstand er definert av øynene åpne eller åpne, lav motorisk aktivitet og til og med respirasjon.

Aktiv oppvåkning er definert ved at øynene er åpne, gråt, mas og generalisert motorisk aktivitet.

Aktiv søvn er definert som lukkede øyne, ujevn åndedrett og intermitterende raske øyebevegelser (REM).

Rolig søvn er definert som øyne som lukkes og jevn respirasjon

Automatisert EEG-analyse - NLEO-algoritme Den NLEO-baserte algoritmen for automatisert deteksjon av spontane aktivitetstransienter (SATs; også kalt bursts) vil også bli brukt til å analysere 8-kanals EEG-dataene. Algoritmen består av funksjonsekstraksjon og en klassifiseringsalgoritme, med ideen om at hver prøve av EEG automatisk vil bli karakterisert som enten SAT eller inter-SAT basert på en deteksjon som bruker ikke-lineær energioperatørtransformasjon (NLEO). Denne metodikken har vært implementert for voksne tidligere, men den ble nylig tilpasset ytterligere for premature EEG-signaler av Vanhatalo-gruppen i Helsinki (9-11). Den nylig reviderte algoritmen ble vist å stemme godt overens med en ekspert visuell klassifisering. SAT-deteksjon kan brukes til å beregne kumulativ (eller tidsvarierende) prosentandel av SAT-er, lengden på inter-SAT-intervallet og antall SAT-er per minutt. I sammenheng med denne studien har denne tilnærmingen gitt en mulighet til å designe algoritmer for en automatisert og objektiv vurdering av SWC. Vår kjerneinteresse er den endogene syklisiteten til EEG-mønsteret, som vil bli videre analysert med den automatiserte programvaren, hvor SAT-er, deres romlige egenskaper og deres regulering vil bli karakterisert. NLEO gjør det mulig å analysere de romlige egenskapene til disse svingningene i forskjellige søvnstadier i den utviklende hjernen til det premature barnet.

Kranial ultralyd Alle spedbarn vil rutinemessig bli vurdert ved hjelp av kraniale ultralydundersøkelser hver uke frem til 32. svangerskapsuke og deretter annenhver uke. Patologier som periventrikulær leukomalacia (PVL) og intraventrikulær blødning (IVH), eller andre tilsynelatende abnormiteter vil bli dokumentert og fulgt opp.

Nevroutviklingsoppfølging Alle studiepasienter vil bli involvert i vårt neonatale oppfølgingsprogram for å vurdere deres nevroutviklingsresultat. Nevroutviklingsresultatet vil bli vurdert ved 1,2 og 3,5 års alder ved vurdering av Bayley Scales of Infant Development II og ved en alder av 5,5 år av Kaufmanns Assessment Battery for Children (K-ABC) og Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) utført av et erfarent personale (utviklingspsykolog og barnelege).

Bayley-skalaen vil bli klassifisert som normal når skårene for psykomotorisk (PDI) og mental utviklingsindeks (MDI) var > 85; K-ABC og VMI vil også betraktes som normale når > 85 (innenfor 2 standardavvik fra referanseverdier) og alvorlig svekket når < 70 (under 3 standardavviksvarians Cerebral Parese vil bli definert som en ikke-progressiv sentralnervesystemlidelse preget av unormal muskel tonus i minst én ekstremitet og unormal kontroll av bevegelse eller holdning og ble definert på grunn av lokalisering som hemiplegi, diplegi og tetraplegi.

Andre inkluderte utfallsvariabler vil være syns- og akustisk svekkelse, hvor enhver form for abnormitet vil inkluderes (behov for briller/høreapparat, samt blindhet/døvhet).

Det vil også bli samlet inn detaljert informasjon om miljømessige og sosiale og perinatale risikofaktorer.

Statistisk analyse Forekomst og varighet av forskjellige amplitudeintegrerte EEG-mønstre (=kontinuerlige, diskontinuerlige mønstre) vil bli gitt i prosent og beskrivende sammenlignet med allerede publiserte referanseverdier. Forekomst og varighet av de ovenfor beskrevne konvensjonelle EEG-funksjonene (=stille søvn, aktiv søvn og ubestemt søvn) og dets etablerte detaljerte komponenter (varighet og amplituder og frekvenser av utbrudd og interburst-intervaller) vil bli gitt som gjennomsnitt per 10-minutters epoker. I et annet trinn vil EEG-aktivitet bli korrelert til nevroutviklingsresultat ved Pearsons korrelasjon.

Effekten av følgende faktorer: "prosent av kontinuerlig mønster", "prosent av diskontinuerlig mønster, "prosent av eksplosjonsundertrykkelsesmønster", "forekomst av søvn-våkne-sykling ved aEEG", forekomst av anfallsaktivitet", "gjennomsnittlig amplitude" av burst", "gjennomsnittlig amplitude av interburstintervall", "gjennomsnittlig frekvens av burst", "gjennomsnittlig frekvens for interburstintervall", "utseende av Delta Brush", "utseende av Theta Bursts", "gjennomsnittlig hjertefrekvens", "gjennomsnittlig respiratorisk rate", "forekomst av raske øyebevegelser" og "gjennomsnitt av kroppsbevegelser" på nevroutviklingsresultat vil bli estimert i en multinomial regresjonsmodell og ANOVA i SPSS Statistics Versjon 17.0 for Windows.

P-verdier lavere enn 5 % vil anses som indikerende på signifikans. Klassifisering av konvensjonell EEG og video-polysomnografi vil bli gjort av to av forfatterne (K.K og Z.R) og interterrater-pålitelighet (Cohen's Kappa) vil bli bestemt.

Deteksjon av SAT-epoker med NLEO-basert detektor vil bli vurdert ved å bruke prøve for prøvemetode. Dette har som mål å verifisere sammenlignbarheten med tidligere studier (10) som brukte EEG-signaler fra EEG-forsterkere med forskjellige spesifikasjoner. I neste fase vil de NLEO-baserte indeksene bli sammenlignet med visuell klassifisering (enten rå EEG- eller aEEG-trend) ved å bruke en epokebasert sammenligning og ved å bruke tidsseriemetoder i tilfeller der både (indeksen og visuell klassifisering) utdatatid serie med sammenlignbare funksjoner.

Forventede resultater/leveranser Prosjektsuksess vil bli målt ved inkludering av 60-80 pasienter, måling av deres aEEG og polysomnografi som beskrevet ovenfor og deres nevroutviklingsoppfølging minst ved en alder av to år korrigert alder, noe som muliggjør statistisk analyse som beskrevet ovenfor.