Časný vývoj cyklů spánku a bdění u předčasně narozených kojenců a jeho dopad na výsledek neurovývoje (SWC)

Obecný popis - Cíl studie

Díky rozvoji intenzivní péče se počet přeživších předčasně narozených dětí výrazně zvýšil. Prvním příznakem poranění mozku může být opožděný vznik cyklů spánku-bdění-u novorozenců. Jasně definované spánkové stavy lze identifikovat od 32. týdne těhotenství dále. Jen málo studií ukazuje, že extrémně předčasně narozené děti (

Současný stav a vědecká výzva Stále více údajů ukazuje, že opožděný výskyt cyklů spánku a bdění u novorozenců může být prvním příznakem poranění mozku a je spojen s pozdějším nepříznivým výsledkem neurovývoje. Vzhledem k rostoucí míře přežití u velmi předčasně narozené populace se v současnosti stává prevence pozdějšího neurologického deficitu ještě důležitější. Výskyt mozkové obrny a ouvertních mozkových lézí (cystická periventrikulární leukomalacie a peri/intraventrikulární krvácení) se snižuje, ale výskyt neurovývojových poruch zůstává u předčasně narozených dětí vysoký. To je vysvětleno pochopením různých mechanismů při poranění mozku (například zánět, oxidační stres, narušená konektivita) a vede k převážně kognitivnímu poškození (1). Proto je třeba věnovat větší pozornost populaci předčasně narozených novorozenců, aby bylo možné lépe porozumět adaptaci mozku jak se zdravotními komplikacemi, tak bez nich. Neurofyziologický dohled je u těchto kojenců nezbytný k adekvátnímu posouzení mozkových funkcí a je v této populaci obtížný pouze z klinických aspektů. Konvenční EEG je dnešním zlatým standardem pro neurofyziologickou diagnostiku. Není však vhodný pro nepřetržitý záznam, protože produkuje velké objemy dat, které nelze vyhodnotit přímo u lůžka. Ve snaze vyřešit tento problém byly vyvinuty různé metody redukce a komprese EEG signálu, jednou z nich je amplitudově integrované EEG (aEEG).

Vznik cyklů spánku-bdění-Pojetí stavu během rané mozkové ontogeneze předčasně narozeného dítěte je kontroverzní. Obecně se uznává, že vzorce představující spánek u předčasně narozených dětí jsou vysoce variabilní a méně organizované než vzorce popsané u donošených dětí. Dobře organizované spánkové stavy se neobjevují před 31. týdnem těhotenství a nejsou dobře zavedeny do 36. týdne po početí. Několik výzkumníků však tento předpoklad zpochybnilo na základě studií spánku u předčasně narozených dětí (4-7). Podporují, že rudimentární stavová diferenciace může být přítomna již ve 26. týdnu těhotenství. V naší studii z roku 2001 jsme pozorovali cyklické variace aktivity pozadí EEG připomínající časné cykly spánku a bdění již ve 24./25. týdnu těhotenství (2).

Neurofyziologické metody – amplitudově integrované EEG Pro včasnou identifikaci vysoce rizikových kojenců a optimalizaci léčby je nutné mít přístup ke spolehlivé ověřené diagnostické metodě s vynikající prediktivní hodnotou pro pozdější neurovývojový výsledek. AEEG je snadno dostupná, informativní a spolehlivá technika pro nepřetržité neinvazivní monitorování mozkové aktivity i u extrémně předčasně narozených dětí. Naše výzkumná skupina má více než desetileté zkušenosti s používáním amplitudově integrovaného EEG a jedná se o jednoduchou metodu kontinuálního monitorování u lůžka na novorozenecké jednotce intenzivní péče. Naše skupina nedávno prokázala, že aEEG má prediktivní hodnotu pro pozdější výsledek u předčasně narozených dětí, a proto může být použit jako časný prognostický nástroj pro výsledek neurovývoje (3).

Objevili jsme vznikající cykly spánku a bdění již ve 24.–25. týdnu těhotenství u neurologicky zdravých předčasně narozených dětí. Naopak předčasně narozené děti s intraventrikulárním krvácením vykazovaly významné zpoždění ve vzniku cyklů spánku a bdění, v průměru s 32. týdnem těhotenství (8). Víme, že v tomto raném věku je vývoj mezibuněčných spojení mozku a synaptické větvení stále ve vývoji a že tyto procesy probíhají především ve spánku.

Neurofyziologické metody - konvenční EEG Konvenční vizuální klasifikace EEG signálu různých oblastí mozku je standardem analýzy od 60. let 20. století, kdy byly provedeny první novorozenecké záznamy. Dnes přežívá více než 80 % extrémně předčasně narozených dětí mezi 24.–28. týdnem těhotenství. V rámci analýzy EEG signálu roste potřeba spolehlivějších automatických metod, vhodných pro tuto specifickou populaci. Nové názvosloví se objevilo speciálně pro předčasnou populaci, jako jsou spontánní přechody aktivity (SAT), které představují nejvýraznější rys na EEG během předčasného období (9-11). Tyto spontánní výbuchy aktivity, které souvisejí s excitační úlohou GABAergní přenos během raného vývoje nejen charakterizuje předčasné EEG, ale je spojován s vývojem intrakortikálních spojení a neuronálního propojení. SAT tvoří velmi pomalou aktivitu (0,1-0,5 Hz), s hnízdící aktivitou na několika vyšších frekvencích. Tato aktivita představuje organizaci a rozvoj thalamo-kortikálních spojení, kdy neurony migrují z subplate do kortikální desky v primárních senzorických kůrách. Spolupráce s finským odborníkem v oboru v rámci této studie, který má zkušenosti s automatizovanou analýzou algoritmů EEG, umožní ještě další analýzu vzniku časného cyklování spánku a bdění, protože umožňuje pouze konvenční vizuální analýzu EEG.

Pokud je nám známo, šlo by o první studii, která by podrobně vyhodnotila vznik cyklů spánek-bdění u předčasně narozených dětí za použití různých metod, a první studie, která by se pokoušela identifikovat roli SAT ve vývoji organizace spánku u extrémně předčasně narozených dětí. kojenců.

Výzkumné otázky/ Cíle/ Hypotézy Plánujeme provést prospektivní jednocentrovou kohortovou studii s mezinárodní spoluprací s cílem podrobně analyzovat vznik rytmu spánku a bdění u velmi předčasně narozených dětí pomocí konvenčního video-EEG a amplitudově integrovaného EEG monitorování.

Prvním cílem studie bude podrobný popis stavů časného spánku, analyzovat, které kortikální oblasti a hlubší struktury jsou zodpovědné a podílejí se na jejich vývoji a popsat sekvenci jejich vzniku a studovat tyto EEG rysy v prospektivní „zdravé“ kohortě s žádná drogová zaujatost nebo patologie. (Kojenci by neměli vykazovat žádné neurologické onemocnění a během analýzy by neměli užívat žádné neurologicky aktivní léky) Druhým cílem studie bude analyzovat proveditelnost automatizované konvenční EEG analýzy pomocí algoritmu založeného na NLEO (nelineární energetický operátor) navrženého pro automatizovanou detekci SATs u předčasně narozených dětí a korelovat výsledky s různými stavy spánku-bdění.

Třetím cílem studie je porovnat tyto dvě metody (automatizovaná versus vizuální analýza) s cílem vyvinout analýzu založenou na důkazech pro vývoj rané fáze spánku.

Čtvrtým cílem studie je korelovat organizaci spánku s pozdějšími neuromotorickými a kognitivními výsledky.

hypotézy:

1. Video-EEG polysomnografie v kombinaci s aEEG informacemi je spolehlivým nástrojem k identifikaci vývoje spánku i u extrémně předčasně narozených dětí.
2. Cykly časného spánku a bdění se objevují již od časného těhotenství u zdravých předčasně narozených dětí. Lze je rozlišit vizuálně i automaticky pomocí algoritmu NLEO.
3. Nástup cyklů spánek-bdění a jejich pravidelná cykličnost u extrémně předčasně narozených dětí jsou dobrým indikátorem normální mozkové funkce a neporušeného vývoje mozku, což odráží zrání neuronových sítí.
4. Časné cykly spánku a bdění a jejich vývoj mají dopad na pozdější neurovývojový a kognitivní výsledek u předčasně narozených dětí.

Metodologické přístupy

Pacienti Během období studie 36 měsíců po sobě budou do této studie zařazeni všichni kojenci narození před 29. týdnem těhotenství, kteří jsou přijati na naši neonatální jednotku intenzivní péče (NICU). Již byl získán souhlas místní etické komise (EK-Nr. 67/2008) a pro každého pacienta bude získán písemný souhlas rodičů. Alespoň 3 hodiny sledování spánku bude prováděno každý druhý týden až do 36. týdne těhotenství pomocí konvenčního video-EEG a aEEG. Bude tedy existovat šest různých časových bodů sběru dat: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 a 34-35 týdnů těhotenství. První měření bude provedeno během prvního týdne života po stabilizaci klinického stavu.

Amplitudově integrované EEG (aEEG) aEEG se zaznamenává jako jednokanálový EEG z biparietálních povrchových diskových elektrod pomocí CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Získaný signál je filtrován, rektifikován, vyhlazován a amplitudově integrován předtím, než je zapsán nebo digitálně dostupný na monitoru při nízké rychlosti (6 cm/h), přímo na straně postele.

Stopy jsou hodnoceny vizuálně a klasifikovány podle metody dříve popsané Hellström-Westas et al. (12) Popisná analýza aktivity pozadí aEEG záznamů bude provedena rozdělením každého záznamu do 10minutových epoch. Tyto 10minutové epochy budou rozděleny do pěti kategorií vzorů ("nepřetržitý vzor", "nespojitý vzor", "vzor potlačení výbuchu", "nízkonapěťová aktivita" a "plochá stopa").

Přítomnost cyklů spánek-bdění a záchvatová aktivita budou popsány samostatně.

Procento různých vzorců a délka klidného spánku a aktivního spánku/bdění se vypočítá pro celý průběh aEEG.

Konvenční EEG a video-polysomnografie Pro hodnocení konvenčního EEG použijeme program Micromed System-Plus. Video-EEG bude hodnoceno podle metod dříve publikovaných Ludington-Hoe/Scher (4,6). Signály EEG jsou registrovány z elektrod umístěných na Fpl, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 podle mezinárodního systému umisťování elektrod 10-20 přizpůsobeného pro záznam novorozenců.

„Tichý spánek“ je definován jako nespojitý vzor ve všech kanálech, kde je nízká amplituda (

Začátek a konec takového "nespojitého EEG-segmentu" se označí a budou podrobně popsány intervaly burstů a interburstů a jejich amplitudy a frekvence. Budou měřeny 20x v 10minutové reprezentativní EEG epoše a data budou zprůměrována. Také klinická data, jako jsou pohyby těla, pohyby očí, srdeční frekvence a frekvence dýchání, budou měřena 20x za 10 minut reprezentativní EEG epochy a data budou zprůměrována.

„Aktivní spánek“ je definován jako nepřetržitá aktivita EEG trvající déle než 60 s. Podobně budou měřeny amplitudy a frekvence vzplanutí a interburst intervalů a výše uvedené klinické parametry.

"Bdění" je definováno elektrofyziologicky stejně jako definice "aktivního spánku", rozdíly lze určit pouze podle analýzy chování zaznamenané na videozáznamech.

"Neurčitý spánek": Segmenty EEG, které plně nesplňují výše uvedené definice a trvají déle než 30 s, budou klasifikovány jako "neurčitý spánek".

"Arousals" jsou definovány jako náhlé asynchronní změny v EEG vzoru během stavu spánku se souvisejícími pohyby těla, svalovou aktivitou a otevřením očí, které trvají méně než 30 s.

Stavy chování budou klasifikovány pomocí Videomonitoringu podle Holditch-Daviese (5).

Klidný stav bdění je definován otevřenými nebo otevřenými očima, nízkou motorickou aktivitou a dokonce i dýcháním.

Aktivní bdění je definováno otevřenými očima, pláčem, rozčilením a celkovou motorickou aktivitou.

Aktivní spánek je definován jako zavřené oči, nerovnoměrné dýchání a přerušované rychlé pohyby očí (REM).

Tichý spánek je definován jako zavřené oči a rovnoměrné dýchání

Automatická analýza EEG – algoritmus NLEO Algoritmus založený na NLEO pro automatickou detekci přechodných dějů spontánní aktivity (SATs; také nazývané bursty) bude také použit k analýze dat 8 kanálů EEG. Algoritmus se skládá z extrakce příznaků a klasifikačního algoritmu s myšlenkou, že každý vzorek EEG bude automaticky charakterizován jako SAT nebo inter-SAT na základě detekce, která využívá transformaci nelineárního energetického operátora (NLEO). Tato metodika byla již dříve implementována pro dospělé, ale nedávno byla dále upravena pro předčasné EEG signály skupinou Vanhatalo v Helsinkách (9-11). Ukázalo se, že nově revidovaný algoritmus dobře souhlasí s expertní vizuální klasifikací. Detekci SAT lze použít k výpočtu kumulativního (nebo časově proměnlivého) procenta SAT, délky intervalu mezi SAT a počtu SAT za minutu. V kontextu této studie tento přístup nabídl možnost navrhnout algoritmy pro automatizované a objektivní hodnocení SWC. Naším hlavním zájmem je endogenní cykličnost EEG vzoru, která bude dále analyzována pomocí automatizovaného softwaru, kde budou charakterizovány SAT, jejich prostorové charakteristiky a jejich regulace. NLEO umožňuje analyzovat prostorové charakteristiky těchto oscilací v různých fázích spánku ve vyvíjejícím se mozku předčasně narozeného dítěte.

Ultrazvuk lebky Všichni kojenci budou rutinně vyšetřováni pomocí kraniálních ultrazvukových vyšetření každý týden až do 32. týdne gestace a poté každý druhý týden. Patologie jako periventrikulární leukomalacie (PVL) a intraventrikulární krvácení (IVH) nebo jiné objevující se abnormality budou dokumentovány a sledovány.

Sledování neurovývoje Všichni pacienti ve studii budou zapojeni do našeho programu sledování novorozenců, aby se posoudil jejich výsledek neurologického vývoje. Neurovývojový výsledek bude hodnocen ve věku 1,2 a 3,5 roku hodnocením Bayleyových škál vývoje kojenců II a ve věku 5,5 let pomocí Kaufmann's Assessment Battery for Children (K-ABC) a Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) provedený zkušeným personálem (vývojovým psychologem a pediatrem).

Bayleyho škály budou klasifikovány jako normální, když skóre psychomotorického (PDI) a indexu duševního rozvoje (MDI) bylo > 85; K-ABC a VMI budou také považovány za normální, když je > 85 (v rámci 2 směrodatných odchylek od referenčních hodnot) a za těžce narušené, když < 70 (rozptyl pod 3 směrodatné odchylky Dětská mozková obrna bude definována jako neprogresivní porucha centrálního nervového systému charakterizovaná abnormálními svaly tonus v alespoň jedné končetině a abnormální kontrola pohybu nebo držení těla a byl definován v důsledku umístění jako hemiplegie, diplegie a tetraplegie.

Dalšími zahrnutými výslednými proměnnými budou zrakové a akustické postižení, kde bude zahrnuta jakákoli forma abnormality (potřeba brýlí/naslouchadla, stejně jako slepota/hluchota).

Rovněž budou shromažďovány podrobné informace týkající se environmentálních a sociálních a perinatálních rizikových faktorů.

Statistická analýza Výskyt a trvání různých amplitudově integrovaných obrazců EEG (= spojité, nespojité obrazce) budou uvedeny v procentech a popisně porovnány s již publikovanými referenčními hodnotami. Výskyt a trvání výše popsaných konvenčních EEG znaků (= klidný spánek, aktivní spánek a neurčitý spánek) a jeho stanovené podrobné složky (doba trvání a amplitudy a frekvence burstů a intervalů mezi bursty) budou uvedeny jako průměry za 10 minutové epochy. V dalším kroku bude EEG aktivita korelována s výsledkem neurovývoje pomocí Pearsonovy korelace.

Vliv následujících faktorů: "procento kontinuálního vzoru", "procento nespojitého vzoru, "procento vzoru potlačení burst", "výskyt cyklů spánek-bdění při aEEG", výskyt záchvatové aktivity", "střední amplituda" burst", "průměrná amplituda meziburstního intervalu", "průměrná frekvence burst", "průměrná frekvence meziburstního intervalu", "vzhled Delta Brush" "vzhled Theta burstů", "střední srdeční frekvence", "střední dechový rychlost, "výskyt rychlých pohybů očí" a "průměr pohybu těla" na výsledku neurovývoje budou odhadnuty v multinomiálním regresním modelu a ANOVA v SPSS Statistics verze 17.0 pro Windows.

P-hodnoty nižší než 5 % budou považovány za indikující významnost. Klasifikace konvenčního EEG a videopolysomnografie bude provedena dvěma z autorů (K.K a Z.R) a bude stanovena interraterová spolehlivost (Cohen's Kappa).

Detekce SAT epoch detektorem na bázi NLEO bude posuzována pomocí metody vzorku po vzorku. Cílem je ověřit srovnatelnost s předchozími studiemi (10), které používaly EEG signály z EEG zesilovačů s různými specifikacemi. V další fázi budou indexy založené na NLEO porovnány s vizuální klasifikací (buď hrubý EEG nebo trend aEEG) pomocí srovnání založeného na epochách a pomocí metod časových řad v případech, kdy oba (index i vizuální klasifikace) výstupní čas série se srovnatelnými vlastnostmi.

Očekávané výsledky/výsledky Úspěšnost projektu bude měřena zahrnutím 60-80 pacientů, měřením jejich aEEG a polysomnografie, jak je popsáno výše, a jejich neurovývojovým sledováním alespoň ve věku dvou let v korigovaném věku, což umožňuje statistickou analýzu, jak je popsáno výše.