Sviluppo precoce dei cicli sonno-veglia nei neonati prematuri e suo impatto sull'esito dello sviluppo neurologico (SWC)

Descrizione generale - Scopo dello studio

A causa dello sviluppo della terapia intensiva, il numero di neonati prematuri sopravvissuti è aumentato in modo significativo. L'insorgenza ritardata del ciclo sonno-veglia nei neonati può essere il primo segno di lesione cerebrale. Stati di sonno chiaramente definiti possono essere identificati a partire dalla 32a settimana di gestazione. Pochi studi dimostrano che i neonati estremamente prematuri (

Stato dell'arte e sfida scientifica Sempre più dati mostrano che un'emergenza ritardata del ciclo sonno-veglia nei neonati può essere il primo segno di lesione cerebrale ed è associata a successivi esiti avversi dello sviluppo neurologico. A causa dell'aumento dei tassi di sopravvivenza tra la popolazione molto prematura, la prevenzione del successivo deficit neurologico diventa attualmente ancora più importante. I tassi di paralisi cerebrale e lesioni cerebrali aperte (leucomalacia periventricolare cistica ed emorragia peri/intraventricolare) sono in diminuzione, ma l'incidenza di compromissione dello sviluppo neurologico rimane elevata nei neonati prematuri. Ciò è spiegato dalla comprensione dei diversi meccanismi della lesione cerebrale (ad esempio infiammazione, stress ossidativo, connettività compromessa) e si traduce principalmente in deterioramento cognitivo (1). Pertanto, è necessario rivolgere maggiore attenzione alle popolazioni neonatali pretermine per comprendere meglio l'adattamento cerebrale sia con che senza complicanze mediche. La sorveglianza neurofisiologica è necessaria in questi bambini per valutare adeguatamente la funzione cerebrale ed è difficile all'interno di questa popolazione solo per aspetti clinici. L'EEG convenzionale è oggi il gold standard per la diagnosi neurofisiologica. Tuttavia non è adatto per la registrazione continua poiché produce grandi volumi di dati che non possono essere valutati direttamente al posto letto. Nel tentativo di risolvere questo problema, sono stati sviluppati vari metodi per ridurre e comprimere il segnale EEG, uno dei quali è l'EEG integrato in ampiezza (aEEG).

Emergenza del ciclo sonno-veglia Il concetto di stato durante l'ontogenesi cerebrale precoce del neonato prematuro è controverso. È generalmente accettato che i modelli che rappresentano il sonno nei neonati pretermine siano molto variabili e meno organizzati rispetto ai modelli descritti per i neonati a termine. Stati di sonno ben organizzati non compaiono prima delle 31 settimane di gestazione e non sono ben stabiliti fino a 36 settimane dopo il concepimento. Tuttavia, diversi ricercatori hanno messo in dubbio questa ipotesi sulla base di studi sul sonno nei neonati prematuri (4-7). Sostengono che la differenziazione rudimentale dello stato potrebbe essere presente già a 26 settimane di gestazione. Nel nostro studio del 2001 abbiamo osservato variazioni cicliche dell'attività di fondo dell'EEG che assomigliano ai primi cicli sonno-veglia già a 24/25 settimane di gestazione (2).

Metodi neurofisiologici - EEG integrato in ampiezza Per l'identificazione precoce dei neonati ad alto rischio e per ottimizzare il trattamento, è obbligatorio avere accesso a un metodo diagnostico validato affidabile con un eccellente valore predittivo per il successivo esito dello sviluppo neurologico. L'aEEG è una tecnica facilmente disponibile, informativa e affidabile per il monitoraggio continuo non invasivo dell'attività cerebrale anche nei neonati estremamente prematuri. Il nostro gruppo di ricerca ha più di dieci anni di esperienza nell'uso dell'EEG integrato in ampiezza ed è un metodo semplice per il monitoraggio continuo al letto del paziente nell'ambito dell'unità di terapia intensiva neonatale. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che l'EEG ha un valore predittivo per l'esito successivo nei neonati pretermine e può quindi essere utilizzato come strumento prognostico precoce per l'esito dello sviluppo neurologico (3).

Abbiamo riscontrato l'emergere di cicli sonno-veglia già a 24-25 settimane di gestazione in neonati prematuri neurologicamente sani. Al contrario, i neonati prematuri con emorragia intraventricolare hanno mostrato un significativo ritardo nell'emergenza dei loro cicli sonno-veglia, in media con 32 settimane di gestazione (8). Sappiamo che in questa tenera età lo sviluppo delle connessioni intercellulari del cervello e della ramificazione sinaptica è ancora in fase di sviluppo e che questi processi avvengono principalmente durante il sonno.

Metodi neurofisiologici - EEG convenzionale La classificazione visiva convenzionale del segnale EEG di diverse regioni cerebrali è stata lo standard di analisi sin dagli anni '60, quando sono state eseguite le prime registrazioni neonatali. Oggi oltre l'80% dei neonati estremamente prematuri tra le 24 e le 28 settimane di gestazione sopravvive. Nell'ambito dell'analisi del segnale EEG c'è stata una crescente necessità di metodi automatici più affidabili, adatti a questa specifica popolazione. È emersa una nuova nomenclatura specifica per la popolazione prematura come i transitori di attività spontanea (SAT), che costituiscono la caratteristica più saliente dell'EEG durante il periodo pretermine (9-11). Questi scoppi spontanei di attività, che sono correlati al ruolo eccitatorio di La trasmissione GABAergica durante lo sviluppo precoce non solo caratterizza l'EEG prematuro, ma è stata collegata allo sviluppo di connessioni intracorticali e cablaggio neuronale. I SAT sono costituiti da un'attività molto lenta (0,1-0,5 Hz), con attività di nidificazione a diverse frequenze più alte. Questa attività rappresenta l'organizzazione e lo sviluppo delle connessioni talamo-corticali, quando i neuroni migrano dalla sottopiastra alla placca corticale nelle cortecce sensoriali primarie. La collaborazione con un esperto finlandese sul campo all'interno di questo studio, che ha esperienza con l'analisi dell'algoritmo EEG automatizzato, consentirà un'analisi ancora più approfondita dell'emergere del ciclo sonno-veglia precoce, come consente solo l'analisi visiva convenzionale dell'EEG.

Per quanto ne sappiamo questo sarebbe il primo studio a valutare in dettaglio l'insorgenza dei cicli sonno-veglia nei neonati pretermine utilizzando metodi diversi e il primo studio, cercando di identificare il ruolo dei SAT nello sviluppo dell'organizzazione del sonno in neonati estremamente prematuri neonati.

Domande di ricerca / Obiettivi / Ipotesi Abbiamo in programma di condurre uno studio prospettico di coorte monocentrico con una cooperazione internazionale al fine di analizzare in dettaglio l'emergere del ritmo sonno-veglia nei neonati molto prematuri utilizzando il video-EEG convenzionale e il monitoraggio EEG integrato in ampiezza.

Il primo obiettivo dello studio sarà una descrizione dettagliata degli stati di sonno precoce, per analizzare quali regioni corticali e strutture più profonde sono responsabili e coinvolte nel loro sviluppo e descrivere la sequenza della loro comparsa e studiare queste caratteristiche EEG in una prospettica coorte "sana" con nessun pregiudizio o patologia della droga. (I neonati non dovrebbero mostrare alcuna malattia neurologica e non utilizzare alcun farmaco neurologicamente attivo durante l'analisi) Il secondo obiettivo dello studio sarà analizzare la fattibilità dell'analisi EEG convenzionale automatizzata utilizzando l'algoritmo basato su NLEO (operatore di energia non lineare) progettato per il rilevamento automatico di SAT nei neonati prematuri e correlare i risultati con i diversi stati sonno-veglia.

Il terzo obiettivo dello studio è confrontare i due metodi (analisi automatizzata e visiva) al fine di sviluppare un'analisi basata sull'evidenza per lo sviluppo della fase iniziale del sonno.

Il quarto obiettivo dello studio è correlare l'organizzazione del sonno al successivo esito neuromotorio e cognitivo.

Ipotesi:

1. La polisonnografia video-EEG in combinazione con le informazioni aEEG è uno strumento affidabile per identificare lo sviluppo del sonno anche nei neonati estremamente prematuri.
2. I primi cicli sonno-veglia compaiono dall'inizio della gestazione in poi nei neonati prematuri sani. Possono essere distinti visivamente e automaticamente dall'algoritmo NLEO.
3. L'inizio dei cicli sonno-veglia e la loro ciclicità regolare nei neonati estremamente prematuri sono un buon indicatore della normale funzione cerebrale e dello sviluppo cerebrale intatto, riflettendo la maturazione delle reti neurali.
4. I primi cicli sonno-veglia e il loro sviluppo hanno un impatto sul successivo esito dello sviluppo neurologico e cognitivo nei neonati prematuri.

Approcci metodologici

Pazienti Durante un periodo di studio di 36 mesi consecutivi, tutti i bambini nati al di sotto delle 29 settimane di gestazione che sono ricoverati nella nostra unità di terapia intensiva neonatale (NICU) saranno arruolati in questo studio. L'approvazione del comitato etico locale è già stata ottenuta (EK-Nr. 67/2008) e per ogni paziente verrà acquisito il consenso scritto dei genitori. Almeno 3 ore di monitoraggio del sonno verranno eseguite ogni due settimane fino a 36 settimane di gestazione utilizzando video-EEG convenzionale e aEEG. Quindi ci saranno sei diversi punti temporali di acquisizione dei dati: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 e 34-35 settimane di gestazione. La prima misurazione verrà eseguita durante la prima settimana di vita dopo la stabilizzazione dello stato clinico.

EEG integrato in ampiezza (aEEG) L'aEEG viene registrato come EEG a canale singolo da elettrodi a disco di superficie biparietale utilizzando un CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Il segnale ottenuto viene filtrato, rettificato, livellato e integrato in ampiezza prima di essere scritto o disponibile digitalmente sul monitor a bassa velocità (6 cm/h), direttamente a lato del letto.

I tracciati vengono valutati visivamente e classificati secondo il metodo precedentemente descritto da Hellström-Westas et al. (12) L'analisi descrittiva dell'attività di fondo dei tracciati aEEG sarà effettuata dividendo ogni traccia in epoche di 10 minuti. Queste epoche di 10 minuti saranno classificate in cinque categorie di pattern ("pattern continuo", "pattern discontinuo", "pattern di soppressione del burst", "attività a basso voltaggio" e "traccia piatta").

La presenza di cicli sonno-veglia e l'attività convulsiva saranno descritte separatamente.

La percentuale dei diversi pattern e la durata del sonno tranquillo e del sonno attivo/veglia saranno calcolate per l'intero tracciato aEEG.

EEG convenzionale e video-polisonnografia Per la valutazione dell'EEG convenzionale utilizzeremo il programma Micromed System-Plus. Il Video-EEG sarà valutato secondo i metodi precedentemente pubblicati da Ludington-Hoe/Scher (4,6). I segnali EEG vengono registrati dagli elettrodi situati su Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 secondo il Sistema internazionale 10-20 di posizionamento degli elettrodi adattato per la registrazione dei neonati.

"Quiet Sleep" è definito come un modello discontinuo in tutti i canali, dove bassa ampiezza (

L'inizio e la fine di tale "segmento EEG discontinuo" devono essere contrassegnati e gli intervalli Burst e Interburst e le sue ampiezze e frequenze saranno descritte in dettaglio. Saranno misurati 20x in un'epoca EEG rappresentativa di 10 minuti e verrà calcolata la media dei dati. Anche dati clinici come movimenti del corpo, movimenti oculari, frequenza cardiaca e frequenza respiratoria saranno misurati 20 volte in un'epoca EEG rappresentativa di 10 minuti e sarà calcolata la media dei dati.

Il "sonno attivo" è definito come un'attività EEG continua che dura più di 60 anni. Allo stesso modo saranno misurate le ampiezze e le frequenze dei burst e degli intervalli interburst ei parametri clinici sopra menzionati.

La "veglia" è definita elettrofisiologicamente identica alla definizione di "sonno attivo", le differenze possono essere determinate solo in base all'analisi del comportamento annotata sulle registrazioni video.

"Sonno indeterminato": i segmenti EEG che non soddisfano pienamente le definizioni di cui sopra e durano più di > 30 secondi saranno classificati come "sonno indeterminato".

I "risvegli" sono definiti come improvvisi cambiamenti asincroni all'interno del modello EEG durante uno stato di sonno, con movimenti del corpo associati, attività muscolare e aperture degli occhi che durano meno di 30 secondi.

Gli stati comportamentali saranno classificati mediante Videomonitoraggio secondo Holditch-Davies (5).

Lo stato di veglia tranquilla è definito da occhi aperti o aperti, bassa attività motoria e persino respirazione.

La veglia attiva è definita da occhi aperti, pianto, agitazione e attività motoria generalizzata.

Il sonno attivo è definito come occhi chiusi, respirazione irregolare e movimenti oculari rapidi intermittenti (REM).

Il sonno tranquillo è definito come gli occhi chiusi e persino la respirazione

Analisi EEG automatizzata - Algoritmo NLEO L'algoritmo basato su NLEO per il rilevamento automatico dei transitori di attività spontanea (SAT; detti anche burst) verrà utilizzato anche per analizzare i dati EEG a 8 canali. L'algoritmo consiste nell'estrazione delle caratteristiche e in un algoritmo di classificazione, con l'idea che ogni campione dell'EEG sarà automaticamente caratterizzato come SAT o inter-SAT sulla base di un rilevamento che utilizza la trasformazione dell'operatore di energia non lineare (NLEO). Questa metodologia è stata implementata in precedenza per gli adulti, ma recentemente è stata ulteriormente adattata per i segnali EEG pretermine dal gruppo Vanhatalo di Helsinki (9-11). L'algoritmo appena rivisto ha dimostrato di concordare bene con una classificazione visiva esperta. Il rilevamento SAT può essere utilizzato per calcolare la percentuale cumulativa (o variabile nel tempo) di SAT, la lunghezza dell'intervallo inter-SAT e il numero di SAT al minuto. Nel contesto del presente studio, questo approccio ha offerto la possibilità di progettare algoritmi per una valutazione automatizzata e obiettiva di SWC. Il nostro interesse principale è la ciclicità endogena del pattern EEG, che sarà ulteriormente analizzata con il software automatizzato, dove saranno caratterizzati i SAT, le loro caratteristiche spaziali e la loro regolazione. Il NLEO consente di analizzare le caratteristiche spaziali di queste oscillazioni in diverse fasi del sonno nel cervello in via di sviluppo del neonato prematuro.

Ecografia cranica Tutti i bambini saranno valutati di routine utilizzando esami ecografici cranici ogni settimana fino alla 32a settimana di gestazione e successivamente ogni due settimane. Patologie come la leucomalacia periventricolare (PVL) e l'emorragia intraventricolare (IVH), o altre anomalie apparenti saranno documentate e seguite.

Follow-up dello sviluppo neurologico Tutti i pazienti dello studio saranno coinvolti nel nostro programma di follow-up neonatale per valutare il loro esito sullo sviluppo neurologico. L'esito dello sviluppo neurologico sarà valutato a 1,2 e 3,5 anni di età mediante valutazione della Bayley Scales of Infant Development II e all'età di 5,5 anni da Kaufmann's Assessment Battery for Children (K-ABC) e Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) eseguito da uno staff esperto (psicologo dello sviluppo e pediatra).

Le scale Bayley saranno classificate come normali quando i punteggi psicomotorio (PDI) e indice di sviluppo mentale (MDI) erano > 85; Anche K-ABC e VMI saranno considerati normali quando > 85 (entro 2 deviazioni standard dei valori di riferimento) e gravemente compromessi quando < 70 (variazione inferiore a 3 deviazioni standard). tono in almeno un'estremità e controllo anormale del movimento o della postura ed è stato definito a causa della posizione come emiplegia, diplegia e tetraplegia.

Altre variabili di esito incluse saranno la disabilità visiva e acustica, in cui sarà inclusa qualsiasi forma di anomalia (necessità di occhiali/apparecchio acustico, nonché cecità/sordità).

Verranno inoltre raccolte informazioni dettagliate sui fattori di rischio ambientali, sociali e perinatali.

Analisi statistica L'occorrenza e la durata di diversi pattern EEG integrati in ampiezza (=pattern continui, discontinui) saranno dati in percentuale e confrontati in modo descrittivo con i valori di riferimento già pubblicati. L'occorrenza e la durata delle caratteristiche EEG convenzionali sopra descritte (= sonno tranquillo, sonno attivo e sonno indeterminato) e le sue componenti dettagliate stabilite (durata e ampiezze e frequenze di burst e intervalli interburst) saranno fornite come medie per epoche di 10 minuti. In un'altra fase l'attività EEG sarà correlata all'esito dello sviluppo neurologico mediante la correlazione di Pearson.

L'effetto dei seguenti fattori: "percentuale di pattern continuo", "percentuale di pattern discontinuo, "percentuale di pattern di soppressione del burst", "presenza di ciclo sonno-veglia all'EEG", occorrenza di attività convulsiva", "ampiezza media di burst", "ampiezza media dell'intervallo di interburst", "frequenza media di burst", "frequenza media dell'intervallo di interburst", "comparsa di Delta Brush", "comparsa di Theta Burst", "frequenza cardiaca media", "respiratoria media" tasso", "occorrenza di movimenti oculari rapidi" e "media dei movimenti del corpo" sull'esito dello sviluppo neurologico saranno stimati in un modello di regressione multinomiale e ANOVA in SPSS Statistics Versione 17.0 per Windows.

I valori P inferiori al 5% saranno considerati indicativi di significatività. La classificazione dell'EEG convenzionale e della video-polisonnografia sarà effettuata da due degli autori (K.K e Z.R) e sarà determinata l'attendibilità dell'interratore (Kappa di Cohen).

Il rilevamento delle epoche SAT mediante rivelatore basato su NLEO sarà valutato utilizzando il metodo campione per campione. Questo mira a verificare la comparabilità con studi precedenti (10) che utilizzavano segnali EEG da amplificatori EEG con specifiche diverse. Nella fase successiva, gli indici basati su NLEO saranno confrontati con la classificazione visiva (EEG grezzo o tendenza aEEG) utilizzando un confronto basato sull'epoca e utilizzando metodi di serie temporali nei casi in cui entrambi (l'indice e la classificazione visiva) emettono il tempo serie con caratteristiche comparabili.

Risultati attesi/conseguibili Il successo del progetto sarà misurato mediante l'inclusione di 60-80 pazienti, misurando il loro aEEG e polisonnografia come descritto sopra e il loro follow-up sullo sviluppo neurologico almeno all'età di due anni di età corretta, consentendo l'analisi statistica come descritto sopra.