Tidlig udvikling af søvn-vågningscyklusser hos for tidligt fødte spædbørn og dens indvirkning på neuroudviklingsresultater (SWC)

Generel beskrivelse - Formålet med undersøgelsen

På grund af udviklingen af ​​intensiv pleje steg antallet af overlevende for tidligt fødte børn betydeligt. Forsinket fremkomst af søvn-vågen-cykling hos nyfødte kan være det første tegn på hjerneskade. Klart definerede søvntilstande kan identificeres fra 32 ugers graviditet og fremefter. Få undersøgelser viser, at ekstremt for tidligt fødte spædbørn (

State of the art og videnskabelig udfordring Data viser i stigende grad, at en forsinket fremkomst af søvn-vågen-cykling hos nyfødte kan være det første tegn på hjerneskade og er forbundet med senere uønskede neuroudviklingsmæssige resultater. På grund af stigende overlevelsesrater blandt den meget for tidlige befolkning bliver forebyggelsen af ​​senere neurologiske underskud i øjeblikket endnu vigtigere. Hyppigheden af ​​cerebral parese og udadvendte cerebrale læsioner (cystisk periventrikulær leukomalaci og peri/intraventrikulær blødning) er faldende, men forekomsten af ​​neuroudviklingshæmning er fortsat høj hos præmature spædbørn. Dette forklares ved forståelsen af ​​forskellige mekanismer ved hjerneskade (f.eks. inflammation, oxidativt stress, nedsat forbindelsesevne) og resulterer i hovedsageligt kognitiv svækkelse (1). Derfor skal der rettes større opmærksomhed mod præmature neonatale populationer for bedre at forstå hjernetilpasning både med og uden medicinske komplikationer. Neurofysiologisk overvågning er nødvendig hos disse spædbørn for tilstrækkeligt at vurdere cerebral funktion og er vanskeligt i denne population udelukkende af kliniske aspekter. Konventionel EEG er nutidens guldstandard for neurofysiologisk diagnose. Ikke desto mindre er den ikke egnet til kontinuerlig optagelse, da den producerer store datamængder, som ikke kan vurderes direkte ved sengekanten. I et forsøg på at løse dette problem er der udviklet forskellige metoder til at reducere og komprimere EEG-signalet, hvor det amplitude-integrerede EEG (aEEG) er en af ​​dem.

Fremkomsten af ​​søvn-vågen-cykling Begrebet tilstand under tidlig hjerneontogenese af det præmature barn er kontroversielt. Det er generelt accepteret, at mønstre, der repræsenterer søvn hos præmature spædbørn, er meget varierende og mindre organiserede end mønstre beskrevet for fuldbårne spædbørn. Velorganiserede søvntilstande optræder ikke før 31 ugers svangerskab og er ikke veletablerede før 36 uger efter undfangelsesalderen. Men flere forskere har sat spørgsmålstegn ved denne antagelse baseret på undersøgelser af søvn hos præmature spædbørn (4-7). De støtter, at rudimentær tilstandsdifferentiering kan være til stede så tidligt som 26 ugers svangerskab. I vores undersøgelse fra 2001 observerede vi cykliske variationer af EEG-baggrundsaktivitet, der ligner tidlige søvn-vågne-cyklusser så tidligt som ved 24/25-uge af graviditeten (2).

Neurofysiologiske metoder - amplitude-integreret EEG For tidlig identifikation af spædbørn med høj risiko og for at optimere behandlingen er det obligatorisk at have adgang til en pålidelig valideret diagnostisk metode med fremragende prædiktiv værdi for senere neuroudviklingsresultater. aEEG er en let tilgængelig, informativ og pålidelig teknik til kontinuerlig ikke-invasiv overvågning af hjerneaktivitet selv hos ekstremt for tidligt fødte børn. Vores forskergruppe har mere end ti års erfaring med at bruge det amplitude-integrerede EEG, og det er en enkel metode til kontinuerlig overvågning ved sengekanten på neonatal intensiv afdeling. Vores gruppe har for nylig vist, at aEEG har en prædiktiv værdi for senere udfald hos præmature spædbørn og kan derfor bruges som et tidligt prognostisk værktøj til neuroudviklingsudfald (3).

Vi har fundet nye søvn-vågne cyklusser så tidligt som 24-25 ugers svangerskab hos neurologisk raske for tidligt fødte spædbørn. Tværtimod udviste præmature spædbørn med intraventrikulær blødning en signifikant forsinkelse i fremkomsten af ​​deres søvn-vågne-cyklusser, i gennemsnit med 32 ugers graviditet (8). Vi ved, at i denne tidlige alder er udviklingen af ​​intercellulære forbindelser i hjernen og synaptisk forgrening stadig under udvikling, og at disse processer hovedsageligt finder sted under søvn.

Neurofysiologiske metoder - konventionelt EEG Konventionel visuel klassificering af EEG-signalet fra forskellige hjerneregioner har været standarden for analyse siden 1960'erne, hvor de første neonatale optagelser blev udført. I dag overlever mere end 80 % af ekstremt for tidligt fødte børn mellem 24-28 ugers graviditet. Inden for analysen af ​​EEG-signaler har der været et stigende behov for mere pålidelige automatiske metoder, der er egnede til denne specifikke population. Ny nomenklatur er opstået specifikt for den præmature population, såsom spontane aktivitetstransienter (SAT'er), som udgør det mest fremtrædende træk på EEG i den præmature periode (9-11). Disse spontane udbrud af aktivitet, som er relateret til den excitatoriske rolle af GABAergisk transmission under tidlig udvikling karakteriserer ikke kun det for tidlige EEG, men er blevet forbundet med udviklingen af ​​intrakortikale forbindelser og neuronale ledninger. SAT'er udgør en meget langsom aktivitet (0,1-0,5 Hz), med indlejringsaktivitet ved flere højere frekvenser. Denne aktivitet repræsenterer organiseringen og udviklingen af ​​thalamo-kortikale forbindelser, når neuroner migrerer fra underpladen ind i den kortikale plade i de primære sensoriske cortex. Samarbejdet med en finsk ekspert på området inden for denne undersøgelse, som har erfaring med automatiseret EEG-algoritmeanalyse, vil tillade endnu yderligere analyse af fremkomsten af ​​tidlig søvn-vågning-cykling, da det kun tillader konventionel, visuel analyse af EEG.

Så vidt vi ved, ville dette være den første undersøgelse, der i detaljer evaluerer fremkomsten af ​​søvn-vågningscyklusser hos præmature spædbørn ved hjælp af forskellige metoder, og den første undersøgelse, der forsøger at identificere SAT'ers rolle i udviklingen af ​​søvnorganisering i ekstremt tidligt fødte børn. spædbørn.

Forskningsspørgsmål/ Målsætninger/ Hypoteser Vi planlægger at gennemføre et prospektivt enkeltcenter kohorteforsøg med et internationalt samarbejde for at analysere fremkomsten af ​​søvn-vågen rytme i meget for tidligt fødte spædbørn i detaljer ved hjælp af konventionel video-EEG og amplitude-integreret EEG-monitorering.

Første mål med undersøgelsen vil være en detaljeret beskrivelse af tidlige søvntilstande, at analysere hvilke kortikale regioner og dybere strukturer der er ansvarlige og involverede i deres udvikling og beskrive sekvensen af ​​deres fremkomst og studere disse EEG-træk i en prospektiv "sund" kohorte med ingen lægemiddelbias eller patologi. (Spædbørn bør ikke vise nogen neurologisk sygdom og ikke bruge nogen neurologisk aktiv medicin under analyse) Andet formål med undersøgelsen vil være at analysere gennemførligheden af ​​automatiseret konventionel EEG-analyse ved brug af den NLEO-baserede algoritme (ikke-lineær energioperatør) designet til automatiseret detektion af SATs hos for tidligt fødte spædbørn og for at korrelere resultaterne med de forskellige søvn-vågne-tilstande.

Det tredje formål med undersøgelsen er at sammenligne de to metoder (automatiseret versus visuel analyse) for at udvikle evidensbaseret analyse for tidlig søvnstadieudvikling.

Det fjerde mål med undersøgelsen er at korrelere søvnorganisering til senere neuromotoriske og kognitive resultater.

Hypoteser:

1. Video-EEG polysomnografi i kombination med aEEG-information er et pålideligt værktøj til at identificere søvnudvikling selv hos ekstremt for tidligt fødte spædbørn.
2. Tidlige søvn-vågne-cyklusser vises fra tidlig graviditet og fremefter hos raske for tidligt fødte spædbørn. De kan skelnes visuelt såvel som automatisk ved NLEO-algoritme.
3. Begyndelsen af ​​søvn-vågen-cyklusser og deres regelmæssige cyklicitet hos ekstremt for tidligt fødte spædbørn er en god indikator for normal hjernefunktion og intakt hjerneudvikling, hvilket afspejler modne neurale netværk.
4. Tidlige søvn-vågne-cyklusser og deres udvikling har en indflydelse på senere neuroudviklingsmæssige og kognitive resultater hos for tidligt fødte spædbørn.

Metodiske tilgange

Patienter I løbet af en undersøgelsesperiode på 36 måneder i træk vil alle spædbørn født under 29 ugers svangerskab, som er indlagt på vores neonatale intensivafdeling (NICU), blive optaget i denne undersøgelse. Godkendelse af den lokale etiske komité er allerede opnået (EK-Nr. 67/2008) og skriftligt forældresamtykke indhentes for hver patient. Mindst 3 timers søvnovervågning vil blive udført hver anden uge indtil 36. graviditetsuge ved hjælp af konventionel video-EEG og aEEG. Der vil således være seks forskellige tidspunkter for dataindsamling: 24-25; 26-27; 28-29; 30-31; 32-33 og 34-35 graviditetsuge. Den første måling vil blive udført i løbet af den første leveuge efter stabilisering af klinisk tilstand.

Amplitude-integreret EEG (aEEG) aEEG'et optages som et enkeltkanal-EEG fra biparietale overfladediskelektroder ved hjælp af en CFM 6000 (Olympic Medical, USA). Det opnåede signal filtreres, ensrettes, udjævnes og amplitude-integreres, inden det skrives ud eller digitalt tilgængeligt på monitoren ved langsom hastighed (6 cm/t), direkte ved sengesiden.

Spor vurderes visuelt og klassificeres efter metoden tidligere beskrevet af Hellström-Westas et al. (12) Beskrivende analyse af baggrundsaktiviteten af ​​aEEG-sporingerne vil blive udført ved at opdele hvert spor i 10-minutters epoker. Disse 10-minutters epoker vil blive klassificeret i fem mønsterkategorier ("kontinuerligt mønster", "diskontinuerligt mønster", "burstundertrykkelsesmønster", "lavspændingsaktivitet" og "fladt spor").

Tilstedeværelsen af ​​søvn-vågne-cyklusser og anfaldsaktivitet vil blive beskrevet separat.

Procentdelen af ​​de forskellige mønstre og længden af ​​stille-søvn og aktiv søvn/vågenhed vil blive beregnet for hele aEEG-sporet.

Konventionel EEG og videopolysomnografi Til vurdering af konventionel EEG vil vi bruge programmet Micromed System-Plus. Video-EEG vil blive evalueret i overensstemmelse med metoderne tidligere offentliggjort af Ludington-Hoe/Scher (4,6). EEG-signaler registreres fra elektroder placeret på Fp1, C3, T3, O1, Fp2, C4, T4, O2 i henhold til International 10-20 System for elektrodeplacering tilpasset til registrering af nyfødte.

"Stille søvn" er defineret som et diskontinuerligt mønster i alle kanaler, hvor lav amplitude (

Begyndelsen og slutningen af ​​et sådant "diskontinuerligt EEG-segment" skal markeres, og Bursts og Interburst-intervallerne og dets amplituder og frekvenser vil blive beskrevet i detaljer. De vil blive målt 20x i en 10 minutters repræsentativ EEG-epoke, og der vil blive beregnet et gennemsnit af data. Også kliniske data som kropsbevægelser, øjenbevægelser, hjertefrekvens og respirationsfrekvens vil blive målt 20 x i en 10 minutters repræsentativ EEG-epoke, og data vil blive beregnet som gennemsnit.

"Aktiv søvn" er defineret som en kontinuerlig EEG-aktivitet, der varer længere end 60 sekunder. Tilsvarende vil amplituder og frekvenser af bursts og interburst-intervaller blive målt såvel som de ovennævnte kliniske parametre.

"Vågenhed" defineres elektrofysiologisk identisk med definitionen af ​​"aktiv søvn", forskelle kan kun bestemmes i henhold til adfærdsanalysen noteret på videooptagelserne.

"Ubestemt søvn": EEG-segmenter, som ikke fuldt ud opfylder ovenstående definitoner og varer længere end >30s vil blive klassificeret i "ubestemt søvn".

"Arousals" defineres som pludselige asynkrone ændringer i EEG-mønstret under en søvntilstand med tilhørende kropsbevægelser, muskelaktivitet og øjenåbninger, der varer kortere end 30 sekunder.

Adfærdstilstande vil blive klassificeret af Videomonitoring ifølge Holditch-Davies (5).

Stille vågen tilstand er defineret ved åbne eller åbne øjne, lav motorisk aktivitet og endda vejrtrækning.

Aktiv vågenhed defineres ved, at øjnene er åbne, grædende, bøvler og generaliseret motorisk aktivitet.

Aktiv søvn er defineret som lukkede øjne, ujævn vejrtrækning og intermitterende hurtige øjenbevægelser (REM).

Stille søvn er defineret som lukkede øjne og endda vejrtrækning

Automatiseret EEG-analyse - NLEO-algoritme Den NLEO-baserede algoritme til automatiseret detektion af spontane aktivitetstransienter (SAT'er; også kaldet bursts) vil også blive brugt til at analysere 8-kanals EEG-dataene. Algoritmen består af funktionsekstraktion og en klassifikationsalgoritme med den idé, at hver prøve af EEG'et automatisk vil blive karakteriseret som enten SAT eller inter-SAT baseret på en detektion, der bruger N-linear Energy Operator transformation (NLEO). Denne metode er tidligere blevet implementeret for voksne, men den er for nylig blevet tilpasset yderligere til præmature EEG-signaler af Vanhatalo-gruppen i Helsinki (9-11). Den nyligt reviderede algoritme viste sig at stemme godt overens med en visuel klassifikation af eksperter. SAT-detektion kan bruges til at beregne kumulativ (eller tidsvarierende) procentdel af SAT'er, længden af ​​inter-SAT-intervallet og antallet af SAT'er pr. minut. I forbindelse med denne undersøgelse har denne tilgang givet mulighed for at designe algoritmer til en automatiseret og objektiv vurdering af SWC. Vores kerneinteresse er den endogene cyklicitet af EEG-mønsteret, som vil blive yderligere analyseret med den automatiserede software, hvor SAT'er, deres rumlige karakteristika og deres regulering vil blive karakteriseret. NLEO gør det muligt at analysere de rumlige karakteristika af disse svingninger i forskellige søvnstadier i den udviklende hjerne hos det præmature barn.

Kraniel ultralyd Alle spædbørn vil rutinemæssigt blive vurderet ved hjælp af kraniel ultralydsundersøgelser hver uge indtil 32. svangerskabsuge og derefter hver anden uge. Patologier såsom periventrikulær leukomalaci (PVL) og intraventrikulær blødning (IVH) eller andre forekommende abnormiteter vil blive dokumenteret og fulgt op.

Neuroudviklingsopfølgning Alle undersøgelsespatienter vil blive involveret i vores neonatale opfølgningsprogram for at vurdere deres neuroudviklingsresultat. Neuroudviklingsresultatet vil blive vurderet ved 1,2 og 3,5 års alderen ved vurdering af Bayley Scales of Infant Development II og i en alder af 5,5 år af Kaufmanns Assessment Battery for Children (K-ABC) og Beery -Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI) udført af et erfarent personale (udviklingspsykolog og børnelæge).

Bayley-skalaen vil blive klassificeret som normal, når score for psykomotorisk (PDI) og mentalt udviklingsindeks (MDI) var > 85; K-ABC og VMI vil også blive betragtet som normale, når > 85 (inden for 2 standardafvigelser af referenceværdier) og alvorligt svækket, når < 70 (under 3 standardafvigelsesvarians Cerebral Parese vil blive defineret som en ikke-progressiv lidelse i centralnervesystemet karakteriseret ved unormal muskel tonus i mindst én ekstremitet og unormal kontrol af bevægelse eller kropsholdning og blev defineret på grund af placering som hemiplegi, diplegi og tetraplegi.

Andre inkluderede udfaldsvariable vil være syns- og akustisk svækkelse, hvor enhver form for abnormitet vil indgå (behov for briller/høreapparat, samt blindhed/døvhed).

Der vil også blive indsamlet detaljerede oplysninger om miljømæssige og sociale og perinatale risikofaktorer.

Statistisk analyse Forekomst og varighed af forskellige amplitude-integrerede EEG-mønstre (=kontinuerlige, diskontinuerlige mønstre) vil blive angivet i procenter og beskrivende sammenlignet med allerede offentliggjorte referenceværdier. Forekomst og varighed af de ovenfor beskrevne konventionelle EEG-træk (=stille søvn, aktiv søvn og ubestemt søvn) og dets etablerede detaljerede komponenter (varighed og amplituder og frekvenser af udbrud og interburst-intervaller) vil blive angivet som middel pr. 10 minutters epoker. I et andet trin vil EEG-aktivitet blive korreleret til neuroudviklingsresultat ved Pearsons korrelation.

Effekten af ​​følgende faktorer: "procentdel af kontinuerligt mønster", "procentdel af diskontinuerligt mønster, "procentdel af burst-undertrykkelsesmønster", "forekomst af søvn-vågning-cyklus ved aEEG", forekomst af anfaldsaktivitet", "gennemsnitlig amplitude af burst", "gennemsnitlig amplitude af interburst interval", "middel frekvens af burst", "middel frekvens af interburst interval", "udseende af Delta Brush" ," udseende af Theta Bursts", "middel puls", "middel respiratorisk rate", "forekomst af hurtige øjenbevægelser" og "middelværdi af kropsbevægelser" på neuroudviklingsresultater vil blive estimeret i en multinomiel regressionsmodel og ANOVA i SPSS Statistics Version 17.0 til Windows.

P-værdier lavere end 5% vil blive betragtet som indikerende på signifikans. Klassificering af den konventionelle EEG og video-polysomnografi vil blive udført af to af forfatterne (K.K og Z.R), og interterrater-pålidelighed (Cohen's Kappa) vil blive bestemt.

Påvisning af SAT-epoker med NLEO-baseret detektor vil blive vurderet ved at bruge prøve for prøvemetode. Dette har til formål at verificere sammenligneligheden med tidligere undersøgelser (10), der brugte EEG-signaler fra EEG-forstærkere med forskellige specifikationer. I næste fase vil de NLEO-baserede indekser blive sammenlignet med visuel klassifikation (enten rå EEG eller aEEG trend) ved at bruge en epokebaseret sammenligning og ved at bruge tidsseriemetoder i tilfælde, hvor både (indekset og den visuelle klassifikation) outputtid serie med sammenlignelige funktioner.

Forventede resultater/leverancer Projektets succes vil blive målt ved inklusion af 60-80 patienter, måling af deres aEEG og polysomnografi som beskrevet ovenfor og deres neuroudviklingsmæssige opfølgning mindst i en alder af to år korrigeret alder, hvilket muliggør statistisk analyse som beskrevet ovenfor.