難治性神経芽細胞腫、褐色細胞腫、または傍神経節腫に対する 131I-MIBG 療法 +/- ボリノスタットを使用した拡張アクセスプロトコル

包含基準:

• 診断: 難治性/再発性神経芽細胞腫で、腫瘍の組織病理学に基づく最初の診断、または骨髄に典型的な腫瘍細胞を伴う尿中カテコールアミンの上昇。 -年齢が12か月以上で、薬理学的抗不安薬の有無にかかわらず治療期間中の放射線安全制限に協力できる。これらの患者は、研究者の裁量および以下の適格基準に従って、ボリノスタットの有無にかかわらずMIBGに適格です。
• -褐色細胞腫または傍神経節腫は根治手術に適応できません。 -年齢が12歳未満で、薬理学的抗不安薬の有無にかかわらず治療期間中に放射線安全制限に協力できるこれらの患者は、MIBG単独の資格があります。
• 疾患の状態：標準治療（通常は放射線および手術を伴う/伴わない併用化学療法）に反応しない、またはいつでも進行性疾患の発症（新しい病変または既存の病変の25％を超えるサイズの増加）。 病気の評価は、研究登録から8週間以内に完了する必要があります。 可能であれば、疾患の評価は介入療法の後に行うべきです。介在療法が発生した場合は、臨床的に示されるように評価を行う必要があります。 患者がMIBGによる以前の治療を受けている場合、彼らは、最新のMIBG注入後に反応または安定した疾患を持っている必要があります。 患者は、MIBG 療法に対する最初の反応を示した後 (MIBG 療法の評価後 35～63 日目 [またはその前後]) に PD を発症する可能性があります。

• 患者は、>12 mCi/kg の用量で 131I-MIBG 治療後に再注入できる造血幹細胞製品を持っている必要があります。 幹細胞が利用できない場合、131I-MIBG の用量は 12 mCi/kg 以下にする必要があります。 ボリノスタットは、利用可能な幹細胞がない患者には投与できません (131I-MIBG の投与量に関係なく)。

  • パージまたはパージされていない末梢血幹細胞 (PBSC) の最小量は、1.5 x 10e6 生存 CD34+ 細胞/kg (2 x 10e6 生存 CD34+ 細胞/kg を推奨) です。
  • 骨髄の最小用量は 1.0 x 10e8 単核細胞/kg (最適 > 2.0 x 10e8 単核細胞/kg) です。
• 前治療：患者は、再発性腫瘍の再導入療法の有無にかかわらず、この研究に参加できます。 患者は、以下の基準を満たし、以前の治療の毒性効果から完全に回復している必要があります。 頭蓋脊髄、全腹部、全肺、全身照射（頭蓋ベースの転移へのスポット照射は、この研究の目的では頭蓋脊髄照射とは見なされません。 サイトカイン療法は、131I-MIBG 療法の少なくとも 24 時間前に中止する必要があります。 MIBG療法でボリノスタットを受ける予定の患者の場合：QTcを延長する禁止された薬を服用してから最低7日。
• ビリルビン≤正常上限の2倍; AST/ALT≦正常上限の10倍
• 血清クレアチニンが通常上限の 2 倍以下、または 24 時間クレアチニンクリアランス、または GFR ≧ 60 ml/分/1.73m2（ たとえば、GFR < 60 ml/min/1.73m2 の場合、患者はこの基準を満たします。 ただし、血清クレアチニンは正常上限の 2 倍以下です。)
• ANC≧750/μL;幹細胞が利用できない場合、輸血なしで血小板≧50,000/μL（ANC≧500で、幹細胞が利用できる場合は任意の血小板数が許可されます）。 -患者は少なくとも24時間骨髄増殖因子を摂取していない必要があります。 患者が以前に MIBG による治療を受けていた場合、血小板減少症の可能性がありますが、20,000 を超えるカウントを維持するために必要な血小板輸血は 1 週間に 2 回までです。 保存されている幹細胞の入手可能性に関係なく、ヘモグロビンは 7 gm/dL 以上 (輸血可) である必要があります。
• -ボリノスタットによる治療を受ける予定の患者の場合: PT(INR): < 1.5X ULN; PTT: <1.5X ULN
• 安静時呼吸困難または運動不耐症がないこと、酸素要求がないことによって明らかにされる正常な肺機能
• 臨床的に重大な心機能障害なし

• ボリノスタットを投与される患者に固有の適格基準:

  • -ボリノスタットに対するアレルギー反応の病歴はありません
  • -深部静脈血栓症（DVT）の病歴はありません-これには、中心静脈カテーテルの存在に関連するDVTは含まれません
  • -患者は、QTc間隔を延長することが知られている禁止された薬を受けていてはなりません。 これには、ペンタミジン、アジスロマイシン、メタドンなどの薬剤が含まれることに注意してください。
  • -補正QT（QTc）間隔≤480ミリ秒
  • -以前に薬物の中止を必要とするボリノスタットの毒性はありませんでした。
• 署名済みのインフォームド コンセント/同意: 患者および/または患者の法的に権限を与えられた保護者は、米国保健社会福祉省によって承認された機関のポリシーに従って、研究対象になるための同意/同意が得られたことを書面で認めなければなりません。

除外基準:

• -治療に耐える能力を損なう主要な臓器系の疾患を有する患者。 重大な臓器障害については、患者が入院する前に治験責任医師と話し合う必要があります。
• 妊娠中または授乳中の患者は許可されません。 出産の可能性のある患者は、胎児への損傷の可能性を避けるために、この研究に参加している間、効果的な避妊法を実践しなければなりません。 禁欲は効果的な避妊法です。
• 血液透析を受けている患者
• 尿路感染症がなく、治療予定日の 4 週間前にタンパク尿がある場合は、褐色細胞腫/傍神経節腫の患者に対する治療を受けることは相対的に禁忌です。 タンパク尿を伴う褐色細胞腫/傍神経節腫の患者は、24 時間の尿タンパク測定を行う必要があります。 蛋白尿が施設の正常上限値を超えていることが確認された場合、患者は MIBG 療法の対象外となります。
• -NCI CTCAE v5.0に従ってグレード3〜4を満たす活動性感染症の患者。
• -既知のMIBG-avid実質脳転移を有する患者は適格ではありません。 （軟膜髄膜または頭蓋骨ベースの転移を有する患者は適格です。）
• ボリノスタットによる治療を受ける予定の患者：登録前30日以内にバルプロ酸およびワルファリンによる治療を受けている患者は対象外です。