Протокол расширенного доступа с использованием терапии 131I-MIBG +/- вориностат для рефрактерной нейробластомы, феохромоцитомы или параганглиомы

Критерии включения:

• Диагноз: рефрактерная/рецидивирующая нейробластома с первоначальным диагнозом, основанным на гистопатологии опухоли или повышенном уровне катехоламинов в моче с типичными опухолевыми клетками в костном мозге. Возраст ≥ 12 месяцев и способность соблюдать ограничения радиационной безопасности в течение периода терапии с/без фармакологического анксиолиза. Эти пациенты подходят для MIBG с или без вориностата по усмотрению исследователя и критериям приемлемости, приведенным ниже.
• Феохромоцитома или параганглиома не поддаются хирургическому лечению. Возраст < 12 лет и способность соблюдать ограничения радиационной безопасности в период терапии с/без фармакологического анксиолиза. Эти пациенты подходят только для MIBG.
• Статус заболевания: отсутствие ответа на стандартную терапию (обычно комбинированная химиотерапия с/без лучевой терапии и хирургического вмешательства) или развитие прогрессирующего заболевания в любое время (любое новое поражение или увеличение размера > 25% ранее существовавшего поражения). Оценка заболевания должна быть завершена в течение 8 недель после начала исследования. Если возможно, оценку заболевания следует проводить после интервенционной терапии; если интервенционная терапия имеет место, следует провести оценку по клиническим показаниям. Если пациент ранее получал лечение MIBG, у него должен быть ответ или стабилизация заболевания после самой последней инфузии MIBG. У пациента может быть БП после проявления первоначального ответа на терапию MIBG (на [или около] день 35-63 после оценки терапии MIBG).

• Пациенты должны иметь продукт гемопоэтических стволовых клеток для реинфузии после лечения 131I-MIBG в дозах >12 мКи/кг. При отсутствии стволовых клеток доза 131I-MIBG должна быть ≤12 мКи/кг. Вориностат нельзя назначать пациентам, у которых нет доступных стволовых клеток (независимо от дозы 131I-MIBG).

  • Минимальное количество очищенных или не очищенных стволовых клеток периферической крови (PBSC) составляет 1,5 x 10e6 жизнеспособных клеток CD34+/кг (рекомендуется 2 x 10e6 жизнеспособных клеток CD34+/кг).
  • Минимальная доза для костного мозга составляет 1,0×108 мононуклеаров/кг (оптимальная > 2,0×108 мононуклеаров/кг).
• Предшествующая терапия: пациенты могут участвовать в этом исследовании с повторной индукционной терапией или без нее по поводу рецидивирующей опухоли. Пациенты должны полностью оправиться от токсических эффектов любой предшествующей терапии и соответствовать следующим критериям: после любой противоопухолевой терапии должно пройти не менее 2 недель, и пациент должен соответствовать гематологическим критериям, указанным ниже. Три месяца должны были пройти в случае завершения облучения любой из следующих областей: краниоспинального, тотального абдоминального, всего легкого, тотального облучения тела (точечное облучение метастазов в основании черепа НЕ считается краниоспинальным облучением для целей этого исследования. Цитокиновая терапия должна быть прекращена как минимум за 24 часа до терапии 131I-MIBG. Для пациентов, которые будут получать вориностат с терапией MIBG: не менее четырех недель с момента предыдущего введения вориностата. Для пациентов, которые будут получать вориностат с терапией MIBG: минимум 7 дней после приема запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QTc.
• Билирубин ≤ 2x верхняя граница нормы; АСТ/АЛТ ≤ 10x верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки ≤ 2x верхний предел нормы ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ИЛИ СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 (для например, пациент будет соответствовать этому критерию, если СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. но креатинин сыворотки ≤ 2x верхний предел нормы.)
• ANC ≥ 750/мкл; Тромбоциты ≥ 50 000/мкл без переливания, если стволовые клетки недоступны (ANC ≥ 500 и любое количество тромбоцитов разрешено, если стволовые клетки доступны). Пациент должен отказаться от миелоидных факторов роста в течение как минимум 24 часов. Если пациент ранее получал лечение MIBG, у него может быть тромбоцитопения, но требуется не более 2 трансфузий тромбоцитов в неделю для поддержания числа выше 20 000. Гемоглобин должен быть ≥ 7 г/дл (переливание разрешено) независимо от наличия стволовых клеток.
• Для пациентов, которые будут получать лечение вориностатом: ПВ (МНО): < 1,5X ВГН; PTT: <1,5X ULN
• Нормальная функция легких, что проявляется отсутствием одышки в покое или непереносимости физической нагрузки, отсутствием потребности в кислороде
• Отсутствие клинически значимой сердечной дисфункции

• Критерии приемлемости, характерные для пациентов, которые будут получать вориностат:

  • Отсутствие в анамнезе аллергических реакций на вориностат
  • Отсутствие в анамнезе тромбоза глубоких вен (ТГВ) — это не включает ТГВ, связанный с наличием центрального венозного катетера.
  • Пациент не должен получать запрещенные лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Обратите внимание, что это включает пентамидин, азитромицин и метадон среди других лекарств.
  • Скорректированный интервал QT (QTc) ≤ 480 мс
  • Ранее не было токсичности вориностата, требующей отмены препарата.
• Подписанное информированное согласие/согласие: пациент и/или законный опекун пациента должны подтвердить в письменной форме, что согласие/согласие на то, чтобы стать субъектом исследования, было получено в соответствии с институциональной политикой, одобренной Министерством здравоохранения и социальных служб США.

Критерий исключения:

• Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию. Значительное поражение органов следует обсудить с главным исследователем до поступления пациента.
• Беременные и кормящие пациенты не допускаются. Пациентки детородного возраста должны практиковать эффективный метод контроля над рождаемостью во время участия в этом исследовании, чтобы избежать возможного повреждения плода. Воздержание является эффективным методом контроля над рождаемостью.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе
• Протеинурия при отсутствии инфекции мочевыводящих путей в течение 4 нед до планируемой даты лечения является относительным противопоказанием к терапии у пациентов с феохромоцитомой/параганглиомой. Пациентам с феохромоцитомой/параганглиомой с любой протеинурией необходимо провести определение белка в моче в течение 24 часов. Если подтверждено, что протеинурия превышает установленный верхний предел нормы, пациенту противопоказана терапия MIBG.
• Пациенты с активными инфекциями, соответствующие 3-4 степени тяжести согласно NCI CTCAE v5.0.
• Пациенты с известными MIBG-зависимыми паренхиматозными метастазами в головной мозг не подходят. (Подходят пациенты с лептоменингеальными метастазами или метастазами в череп.)
• Пациенты, которые будут получать лечение вориностатом: пациенты, получающие лечение вальпроевой кислотой и варфарином в течение 30 дней до включения, не подходят.