Protokół rozszerzonego dostępu z wykorzystaniem terapii 131I-MIBG +/- worinostat w leczeniu opornego na leczenie nerwiaka niedojrzałego, guza chromochłonnego lub przyzwojaka

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza: Oporny/nawracający nerwiak niedojrzały z pierwotną diagnozą opartą na histopatologii guza lub podwyższonym katecholaminami w moczu z typowymi komórkami nowotworowymi w szpiku kostnym. Wiek ≥ 12 miesięcy i zdolni do współpracy z ograniczeniami bezpieczeństwa radiologicznego w okresie terapii z/bez farmakologicznej anksjolizy. Ci pacjenci kwalifikują się do MIBG z worinostatem lub bez niego, według uznania badacza i poniższych kryteriów kwalifikacyjnych.
• Guzy chromochłonne lub przyzwojaki nienadające się do leczenia chirurgicznego. Wiek < 12 lat i zdolni do współpracy z ograniczeniami bezpieczeństwa radiologicznego w okresie terapii z/bez farmakologicznej anksjolizy. Tacy pacjenci kwalifikują się do samego MIBG.
• Stan choroby: brak odpowiedzi na standardową terapię (zwykle chemioterapia skojarzona z/bez naświetlania i operacji) lub rozwój postępującej choroby w jakimkolwiek momencie (jakakolwiek nowa zmiana lub powiększenie rozmiaru > 25% wcześniej istniejącej zmiany). Ocena choroby musi zostać zakończona w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia badania. Jeśli to możliwe, ocena choroby powinna mieć miejsce po terapii interwencyjnej; jeśli wystąpi interwencja terapeutyczna, oceny należy przeprowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli pacjent był wcześniej leczony MIBG, po ostatnim wlewie MIBG musi wystąpić odpowiedź lub stabilizacja choroby. Pacjent może mieć PD po wykazaniu początkowej odpowiedzi na terapię MIBG (w [lub około] dnia 35-63 po ocenie terapii MIBG).

• Pacjenci muszą mieć dostępny produkt hematopoetycznych komórek macierzystych do ponownego wlewu po leczeniu 131I-MIBG w dawkach >12 mCi/kg. W przypadku braku dostępnych komórek macierzystych dawka 131I-MIBG powinna wynosić ≤12 mCi/kg. Worinostatu nie można podawać pacjentom, którzy nie mają dostępnych komórek macierzystych (niezależnie od dawki 131I-MIBG).

  • Minimalna ilość oczyszczonych lub nieoczyszczonych komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) wynosi 1,5 x 10e6 żywych komórek CD34+/kg (zalecane 2 x 10e6 żywych komórek CD34+/kg).
  • Minimalna dawka dla szpiku kostnego wynosi 1,0 x 10e8 komórek jednojądrzastych/kg (optymalna > 2,0 x 10e8 komórek jednojądrzastych/kg).
• Wcześniejsza terapia: Pacjenci mogą brać udział w tym badaniu z terapią reindukcyjną lub bez niej w przypadku nawrotu guza. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z toksycznych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej terapii, spełniając następujące kryteria: Od jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej powinny upłynąć co najmniej 2 tygodnie, a pacjent musi spełniać poniższe kryteria hematologiczne. Trzy miesiące powinny upłynąć w przypadku zakończenia napromieniania któregokolwiek z następujących pól: napromienianie czaszkowo-rdzeniowe, całego brzucha, całego płuca, całego ciała (napromienianie punktowe przerzutów do czaszki NIE jest uważane za napromienianie czaszkowo-rdzeniowe dla celów tego badania. Terapię cytokinami należy przerwać co najmniej 24 godziny przed terapią 131I-MIBG. Dla pacjentów, którzy będą otrzymywać worinostat razem z terapią MIBG: co najmniej cztery tygodnie od poprzedniego worinostatu. Dla pacjentów, którzy będą otrzymywać worinostat z terapią MIBG: Minimum 7 dni od przyjęcia zabronionych leków wydłużających odstęp QTc.
• Bilirubina ≤ 2x górna granica normy; AST/ALT ≤ 10x górna granica normy
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2x górna granica normy LUB 24-godzinny klirens kreatyniny LUB GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (dla na przykład pacjent spełni te kryteria, jeśli GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ale kreatynina w surowicy ≤ 2x górna granica normy).
• ANC ≥ 750/µl; Płytki krwi ≥ 50 000/µl bez transfuzji, jeśli komórki macierzyste nie są dostępne (ANC ≥ 500 i dowolna liczba płytek krwi jest dozwolona, ​​jeśli komórki macierzyste są dostępne). Pacjent musi być pozbawiony mieloidalnych czynników wzrostu przez co najmniej 24 godziny. Jeśli pacjent był wcześniej leczony MIBG, może mieć małopłytkowość, ale wymagać nie więcej niż 2 transfuzji płytek krwi tygodniowo, aby utrzymać liczbę powyżej 20 000. Hemoglobina musi wynosić ≥ 7 gm/dl (dozwolona transfuzja) niezależnie od dostępności przechowywanych komórek macierzystych.
• Dla pacjentów, którzy będą otrzymywać leczenie worinostatem: PT(INR): < 1,5X ULN; PTT: <1,5X GGN
• Czynność płuc prawidłowa, objawiająca się brakiem duszności spoczynkowej i nietolerancji wysiłku, brak zapotrzebowania na tlen
• Brak klinicznie istotnej dysfunkcji serca

• Kryteria kwalifikowalności specyficzne dla pacjentów, którzy będą otrzymywać worinostat:

  • Brak historii reakcji alergicznych na worinostat
  • Brak historii zakrzepicy żył głębokich (DVT) – nie obejmuje to DVT związanej z obecnością centralnego cewnika żylnego
  • Pacjent nie może przyjmować zabronionych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy zauważyć, że obejmuje to między innymi pentamidynę, azytromycynę i metadon.
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) ≤ 480 ms
  • Nie miał wcześniej toksyczności worinostatu wymagającej odstawienia leku.
• Podpisana świadoma zgoda/zgoda: Pacjent i/lub prawnie upoważniony opiekun pacjenta muszą potwierdzić na piśmie, że uzyskali zgodę/zgodę na udział w badaniu, zgodnie z polityką instytucjonalną zatwierdzoną przez Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do wytrzymania leczenia. Istotne upośledzenie czynności narządów należy omówić z głównym badaczem przed przyjęciem pacjenta.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące nie będą wpuszczane. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu, aby uniknąć możliwego uszkodzenia płodu. Abstynencja jest skuteczną metodą antykoncepcji.
• Pacjenci poddawani hemodializie
• Białkomocz przy braku infekcji dróg moczowych w okresie 4 tygodni przed planowanym terminem leczenia jest względnym przeciwwskazaniem do podjęcia leczenia u pacjentów z guzem chromochłonnym/przyzwojakiem. Pacjenci z guzem chromochłonnym/przyzwojakiem z jakimkolwiek białkomoczem muszą mieć 24-godzinne oznaczenie białka w moczu. Jeśli potwierdzono, że białkomocz przekracza górną granicę normy obowiązującej w danej placówce, pacjent nie kwalifikuje się do terapii MIBG.
• Pacjenci z aktywnymi infekcjami, które spełniają stopień 3-4 według NCI CTCAE v5.0.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami miąższowymi mózgu związanymi z MIBG nie kwalifikują się. (Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub czaszki kwalifikują się).
• Pacjenci, którzy będą otrzymywać leczenie worinostatem: Pacjenci otrzymujący leczenie kwasem walproinowym i warfaryną w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie kwalifikują się.