Protocole d'accès étendu utilisant la thérapie 131I-MIBG +/- Vorinostat pour le neuroblastome réfractaire, le phéochromocytome ou le paragangliome

Critère d'intégration:

• Diagnostic : neuroblastome réfractaire/en rechute avec un diagnostic initial basé sur l'histopathologie de la tumeur ou des catécholamines urinaires élevées avec des cellules tumorales typiques dans la moelle osseuse. Âge ≥ 12 mois et capable de coopérer avec les restrictions de sécurité radiologique pendant la période de traitement avec/sans anxiolyse pharmacologique. Ces patients sont éligibles pour MIBG avec ou sans Vorinostat selon la discrétion de l'investigateur et les critères d'éligibilité ci-dessous.
• Phéochromocytome ou paragangliome non réparable par chirurgie curative. Âge < 12 ans et capable de coopérer avec les restrictions de sécurité radiologique pendant la période de traitement avec/sans anxiolyse pharmacologique. Ces patients sont éligibles à la MIBG seule.
• Statut de la maladie : incapacité à répondre au traitement standard (généralement une chimiothérapie combinée avec/sans radiothérapie et chirurgie) ou développement d'une maladie évolutive à tout moment (toute nouvelle lésion ou une augmentation de la taille > 25 % d'une lésion préexistante). L'évaluation de la maladie doit être effectuée dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude. Si possible, l'évaluation de la maladie doit avoir lieu après le traitement intermédiaire ; si un traitement intermédiaire se produit, les évaluations doivent être effectuées selon les indications cliniques. Si le patient a déjà reçu un traitement par MIBG, il doit avoir une réponse ou une maladie stable après la dernière perfusion de MIBG. Le patient peut avoir une MP après avoir montré une réponse initiale au traitement par MIBG (au [ou vers] le jour 35-63 après l'évaluation du traitement par MIBG).

• Les patients doivent disposer d'un produit à base de cellules souches hématopoïétiques pour une re-perfusion après un traitement par 131I-MIBG à des doses > 12 mCi/kg. Si aucune cellule souche n'est disponible, la dose de 131I-MIBG doit être ≤12 mCi/kg. Le vorinostat ne peut pas être administré aux patients qui n'ont pas de cellules souches disponibles (quelle que soit la dose d'131I-MIBG).

  • La quantité minimale de cellules souches du sang périphérique purgées ou non purgées (PBSC) est de 1,5 x 10e6 cellules CD34+ viables/kg (recommandé 2 x 10e6 cellules CD34+ viables/kg).
  • La dose minimale pour la moelle osseuse est de 1,0 x 10e8 cellules mononucléaires/kg (optimum > 2,0 x 10e8 cellules mononucléaires/kg).
• Traitement antérieur : les patients peuvent participer à cette étude avec ou sans traitement de réinduction pour une tumeur récurrente. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques de tout traitement antérieur, répondant aux critères suivants : Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement antitumoral et le patient doit répondre aux critères hématologiques ci-dessous. Trois mois doivent s'être écoulés dans le cas d'une radiothérapie complète dans l'un des domaines suivants : irradiation craniospinale, abdominale totale, poumon entier, corps total (l'irradiation ponctuelle des métastases crâniennes n'est PAS considérée comme une irradiation craniospinale aux fins de cette étude. Le traitement par cytokines doit être interrompu au moins 24 heures avant le traitement par 131I-MIBG. Pour les patients qui recevront du vorinostat avec un traitement par MIBG : au moins 7 jours depuis la prise de médicaments interdits qui allongent l'intervalle QTc.
• Bilirubine ≤ 2x limite supérieure de la normale ; AST/ALT ≤ 10x la limite supérieure de la normale
• Créatinine sérique ≤ 2x la limite supérieure de la normale OU clairance de la créatinine sur 24 h OU DFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (pour exemple, un patient répondrait à ce critère si GFR < 60 ml/min/1.73m2 mais créatinine sérique ≤ 2x la limite supérieure de la normale.)
• NAN ≥ 750/µL ; Plaquettes ≥ 50 000/µL sans transfusion si les cellules souches ne sont pas disponibles (ANC ≥ 500 et toute numération plaquettaire autorisée si les cellules souches sont disponibles). Le patient doit être sans facteur de croissance myéloïde pendant au moins 24 heures. Si le patient a déjà reçu un traitement par MIBG, il peut être thrombocytopénique, mais ne nécessitant pas plus de 2 transfusions de plaquettes par semaine pour maintenir le nombre au-dessus de 20 000. L'hémoglobine doit être ≥ 7 g/dL (transfusion autorisée) quelle que soit la disponibilité des cellules souches stockées.
• Pour les patients qui recevront un traitement par vorinostat : PT(INR) : < 1,5 X LSN ; PTT : < 1,5 X LSN
• Fonction pulmonaire normale se manifestant par l'absence de dyspnée au repos ou d'intolérance à l'effort, pas de besoin en oxygène
• Pas de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif

• Critères d'éligibilité spécifiques aux patients qui recevront du vorinostat :

  • Aucun antécédent de réactions allergiques au vorinostat
  • Aucun antécédent de thrombose veineuse profonde (TVP) - cela n'inclut pas une TVP associée à la présence d'un cathéter veineux central
  • Le patient ne doit pas recevoir de médicaments interdits connus pour allonger l'intervalle QTc. Notez que cela inclut la pentamidine, l'azithromycine et la méthadone parmi d'autres médicaments.
  • Intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 480 ms
  • N'a pas eu de toxicité au vorinostat nécessitant l'arrêt du médicament auparavant.
• Consentement éclairé signé/assentiment : le patient et/ou son tuteur légalement autorisé doit reconnaître par écrit que le consentement/l'assentiment pour devenir un sujet d'étude a été obtenu, conformément aux politiques institutionnelles approuvées par le Département américain de la santé et des services sociaux.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une maladie de tout système organique majeur qui compromettrait leur capacité à résister au traitement. Une atteinte organique importante doit être discutée avec l'investigateur principal avant l'entrée du patient.
• Aucune patiente enceinte ou allaitante ne sera admise. Les patientes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode efficace de contraception lors de leur participation à cette étude, afin d'éviter d'éventuels dommages au fœtus. L'abstinence est une méthode efficace de contraception.
• Patients sous hémodialyse
• La protéinurie, en l'absence d'infection urinaire, dans les 4 semaines précédant la date de traitement prévue est une contre-indication relative à l'administration d'un traitement chez les patients atteints de phéochromocytome/paragangliome. Les patients atteints de phéochromocytome/paragangliome avec une protéinurie doivent subir une détermination des protéines urinaires sur 24 heures. Si la protéinurie est confirmée comme étant supérieure à la limite supérieure institutionnelle de la normale, le patient n'est pas éligible au traitement MIBG.
• Patients atteints d'infections actives qui répondent aux grades 3-4 selon le NCI CTCAE v5.0.
• Les patients présentant des métastases cérébrales parenchymateuses avides de MIBG connues ne sont pas éligibles. (Les patients présentant des métastases leptoméningées ou crâniennes sont éligibles.)
• Patients qui recevront un traitement par vorinostat : les patients recevant un traitement par acide valproïque et warfarine dans les 30 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles.