Erweitertes Zugangsprotokoll unter Verwendung der 131I-MIBG-Therapie +/- Vorinostat für refraktäres Neuroblastom, Phäochromozytom oder Paragangliom

Einschlusskriterien:

• Diagnose: Refraktäres/rezidiviertes Neuroblastom mit ursprünglicher Diagnose basierend auf Tumorhistopathologie oder erhöhten Katecholaminen im Urin mit typischen Tumorzellen im Knochenmark. Alter ≥ 12 Monate und in der Lage, mit Strahlenschutzeinschränkungen während des Therapiezeitraums mit/ohne pharmakologische Anxiolyse zu kooperieren. Diese Patienten sind für eine MIBG mit oder ohne Vorinostat nach Ermessen des Prüfarztes und den nachstehenden Eignungskriterien geeignet.
• Phäochromozytom oder Paragangliom, das einer kurativen Operation nicht zugänglich ist. Alter < 12 Jahre und in der Lage, während des Therapiezeitraums mit/ohne pharmakologische Anxiolyse mit Strahlenschutzeinschränkungen zu kooperieren. Diese Patienten sind für MIBG allein geeignet.
• Krankheitsstatus: Nichtansprechen auf die Standardtherapie (normalerweise Kombinationschemotherapie mit/ohne Bestrahlung und Operation) oder Entwicklung einer fortschreitenden Erkrankung zu irgendeinem Zeitpunkt (jede neue Läsion oder eine Größenzunahme von > 25 % einer vorbestehenden Läsion). Die Krankheitsbewertung muss innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Krankheitsbeurteilung sollte nach Möglichkeit im Anschluss an eine intervenierende Therapie erfolgen; Wenn eine intervenierende Therapie erfolgt, sollten Untersuchungen nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Wenn der Patient zuvor mit MIBG behandelt wurde, muss er nach der letzten MIBG-Infusion ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung aufweisen. Der Patient kann PD haben, nachdem er ein erstes Ansprechen auf die MIBG-Therapie gezeigt hat (an [oder um] den Tag 35-63 nach der Bewertung der MIBG-Therapie).

• Patienten müssen ein hämatopoetisches Stammzellenprodukt zur Reinfusion nach einer 131I-MIBG-Behandlung in Dosen von >12 mCi/kg zur Verfügung haben. Wenn keine Stammzellen verfügbar sind, sollte die 131I-MIBG-Dosis ≤ 12 mCi/kg betragen. Vorinostat kann nicht an Patienten verabreicht werden, die keine verfügbaren Stammzellen haben (unabhängig von der 131I-MIBG-Dosis).

  • Die Mindestmenge für gereinigte oder nicht gereinigte periphere Blutstammzellen (PBSC) beträgt 1,5 x 10e6 lebensfähige CD34+-Zellen/kg (empfohlen 2 x 10e6 lebensfähige CD34+-Zellen/kg).
  • Die Mindestdosis für Knochenmark beträgt 1,0 x 10e8 mononukleäre Zellen/kg (optimal > 2,0 x 10e8 mononukleäre Zellen/kg).
• Vorherige Therapie: Patienten können an dieser Studie mit/ohne Reinduktionstherapie bei rezidivierendem Tumor teilnehmen. Die Patienten müssen sich vollständig von den toxischen Wirkungen einer früheren Therapie erholt haben und die folgenden Kriterien erfüllen: Seit einer Antitumortherapie sollten mindestens 2 Wochen vergangen sein, und der Patient muss die nachstehenden hämatologischen Kriterien erfüllen. Drei Monate sollten verstrichen sein, wenn die Bestrahlung in einem der folgenden Bereiche durchgeführt wurde: kraniospinale, totale Bauch-, Ganzlungen-, Ganzkörperbestrahlung (Punktbestrahlung von schädelbasierten Metastasen gilt für die Zwecke dieser Studie NICHT als kraniospinale Bestrahlung). Die Zytokintherapie muss mindestens 24 Stunden vor der 131I-MIBG-Therapie abgesetzt werden. Für Patienten, die Vorinostat mit MIBG-Therapie erhalten: Mindestens vier Wochen seit vorheriger Vorinostat-Therapie. Für Patienten, die Vorinostat mit MIBG-Therapie erhalten: Mindestens 7 Tage seit der Einnahme verbotener Medikamente, die das QTc verlängern.
• Bilirubin ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts; AST/ALT ≤ 10x Obergrenze des Normalwerts
• Serum-Kreatinin ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ODER GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (Für Beispielsweise würde ein Patient diese Kriterien erfüllen, wenn die GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ist aber Serum-Kreatinin ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts.)
• ANC ≥ 750/µl; Thrombozyten ≥ 50.000/µl ohne Transfusion, wenn keine Stammzellen verfügbar sind (ANC ≥ 500 und jede Thrombozytenzahl erlaubt, wenn Stammzellen verfügbar sind). Der Patient muss mindestens 24 Stunden lang keine myeloischen Wachstumsfaktoren haben. Wenn der Patient zuvor mit MIBG behandelt wurde, kann er thrombozytopenisch sein, benötigt aber nicht mehr als 2 Thrombozytentransfusionen pro Woche, um die Zahl über 20.000 zu halten. Der Hämoglobinwert muss ≥ 7 g/dl (Transfusion erlaubt) betragen, unabhängig von der Verfügbarkeit der gespeicherten Stammzellen.
• Für Patienten, die eine Behandlung mit Vorinostat erhalten: PT(INR): < 1,5X ULN; PTT: <1,5X ULN
• Normale Lungenfunktion ohne Ruhedyspnoe oder Belastungsintoleranz, kein Sauerstoffbedarf
• Keine klinisch signifikante kardiale Dysfunktion

• Spezifische Eignungskriterien für Patienten, die Vorinostat erhalten:

  • Keine allergischen Reaktionen auf Vorinostat in der Vorgeschichte
  • Keine tiefe Venenthrombose (TVT) in der Vorgeschichte – dies schließt keine TVT ein, die mit dem Vorhandensein eines zentralen Venenkatheters verbunden ist
  • Der Patient darf keine verbotenen Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Beachten Sie, dass dies neben anderen Medikamenten Pentamidin, Azithromycin und Methadon umfasst.
  • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≤ 480 ms
  • Hatte keine Vorinostat-Toxizität, die ein vorheriges Absetzen des Arzneimittels erforderlich machte.
• Unterschriebene Einverständniserklärung/Zustimmung: Der Patient und/oder der gesetzlich ermächtigte Vormund des Patienten muss schriftlich bestätigen, dass die Zustimmung/Zustimmung, Studienteilnehmer zu werden, gemäß den vom U.S. Department of Health and Human Services genehmigten institutionellen Richtlinien eingeholt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten. Eine signifikante Beeinträchtigung der Organe sollte vor der Aufnahme des Patienten mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht zugelassen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Teilnahme an dieser Studie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, um eine mögliche Schädigung des Fötus zu vermeiden. Abstinenz ist eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung.
• Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
• Proteinurie ohne Harnwegsinfektion innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Behandlungstermin ist eine relative Kontraindikation für die Behandlung von Patienten mit Phäochromozytom/Paragangliom. Bei Patienten mit Phäochromozytom/Paragangliom mit jeglicher Proteinurie muss eine Proteinbestimmung im 24-Stunden-Urin erfolgen. Wenn bestätigt wird, dass die Proteinurie über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts liegt, ist der Patient für eine MIBG-Therapie nicht geeignet.
• Patienten mit aktiven Infektionen, die Grad 3-4 gemäß NCI CTCAE v5.0 erfüllen.
• Patienten mit bekannten MIBG-aviden parenchymalen Hirnmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt. (Patienten mit leptomeningealen oder schädelbasierten Metastasen sind geeignet.)
• Patienten, die eine Behandlung mit Vorinostat erhalten: Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme eine Behandlung mit Valproinsäure und Warfarin erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.