Protocollo di accesso esteso utilizzando la terapia 131I-MIBG +/- Vorinostat per neuroblastoma refrattario, feocromocitoma o paraganglioma

Criterio di inclusione:

• Diagnosi: neuroblastoma refrattario/ricaduto con diagnosi originale basata sull'istopatologia tumorale o catecolamine urinarie elevate con tipiche cellule tumorali nel midollo osseo. Età ≥ 12 mesi e in grado di cooperare con le restrizioni sulla radioprotezione durante il periodo di terapia con/senza ansiolisi farmacologica. Questi pazienti sono idonei per MIBG con o senza Vorinostat a discrezione dello sperimentatore e criteri di ammissibilità di seguito.
• Feocromocitoma o paraganglioma non emendabile a chirurgia curativa. Età < 12 anni e in grado di cooperare con le restrizioni sulla radioprotezione durante il periodo di terapia con/senza ansiolisi farmacologica. Questi pazienti sono eleggibili per il solo MIBG.
• Stato della malattia: mancata risposta alla terapia standard (solitamente chemioterapia combinata con/senza radiazioni e chirurgia) o sviluppo di una malattia progressiva in qualsiasi momento (qualsiasi nuova lesione o aumento delle dimensioni > 25% di una lesione preesistente). La valutazione della malattia deve essere completata entro 8 settimane dall'ingresso nello studio. Se possibile, la valutazione della malattia dovrebbe avvenire successivamente alla terapia interveniente; se si verifica una terapia di intervento, le valutazioni devono essere effettuate come clinicamente indicato. Se il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con MIBG, deve avere una risposta o una malattia stabile dopo l'ultima infusione di MIBG. Il paziente può avere PD dopo aver mostrato una risposta iniziale alla terapia con MIBG (a [o intorno] al giorno 35-63 post-valutazione della terapia con MIBG).

• I pazienti devono avere a disposizione un prodotto a base di cellule staminali ematopoietiche per la reinfusione dopo il trattamento con 131I-MIBG a dosi >12 mCi/kg. Se non sono disponibili cellule staminali, la dose di 131I-MIBG deve essere ≤12 mCi/kg. Vorinostat non può essere somministrato a pazienti che non hanno cellule staminali disponibili (indipendentemente dalla dose di 131I-MIBG).

  • La quantità minima di cellule staminali del sangue periferico purgate o non purgate (PBSC) è di 1,5 x 10e6 cellule CD34+ vitali/kg (consigliate 2 x 10e6 cellule CD34+ vitali/kg).
  • La dose minima per il midollo osseo è di 1,0 x 10e8 cellule mononucleate/kg (ottimale > 2,0 x 10e8 cellule mononucleate/kg).
• Terapia precedente: i pazienti possono entrare in questo studio con/senza terapia di reinduzione per tumore ricorrente. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici di qualsiasi terapia precedente, soddisfacendo i seguenti criteri: devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi terapia antitumorale e il paziente deve soddisfare i seguenti criteri ematologici. Devono essere trascorsi tre mesi in caso di completamento della radiazione in uno qualsiasi dei seguenti campi: irradiazione craniospinale, addominale totale, polmone intero, corpo totale (l'irradiazione spot alle metastasi a base cranica NON è considerata radiazione craniospinale ai fini di questo studio. La terapia con citochine deve essere interrotta almeno 24 ore prima della terapia con 131I-MIBG. Per i pazienti che riceveranno vorinostat con terapia con MIBG: almeno quattro settimane dalla precedente terapia con vorinostat. Per i pazienti che riceveranno vorinostat con terapia MIBG: minimo 7 giorni dall'assunzione di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QTc.
• Bilirubina ≤ 2x limite superiore della norma; AST/ALT ≤ 10 volte il limite superiore della norma
• Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma OPPURE clearance della creatinina nelle 24 ore OPPURE GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (per esempio, un paziente soddisferebbe questi criteri se GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ma creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma.)
• CAN ≥ 750/µL; Piastrine ≥ 50.000/µL senza trasfusione se le cellule staminali non sono disponibili (ANC ≥ 500 e qualsiasi conta piastrinica consentita se le cellule staminali sono disponibili). Il paziente deve essere privo di fattori di crescita mieloide per almeno 24 ore. Se il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con MIBG, potrebbe essere trombocitopenico, ma non richiedere più di 2 trasfusioni di piastrine a settimana per mantenere una conta superiore a 20.000. L'emoglobina deve essere ≥ 7 gm/dL (trasfusione consentita) indipendentemente dalla disponibilità di cellule staminali conservate.
• Per i pazienti che riceveranno il trattamento con vorinostat: PT(INR): < 1,5X ULN; PTT: <1,5 volte l'ULN
• Funzione polmonare normale come manifestata da assenza di dispnea a riposo o intolleranza all'esercizio, assenza di richiesta di ossigeno
• Nessuna disfunzione cardiaca clinicamente significativa

• Criteri di ammissibilità specifici per i pazienti che riceveranno vorinostat:

  • Nessuna storia di reazioni allergiche al vorinostat
  • Nessuna storia di trombosi venosa profonda (TVP) - ciò non include una TVP associata alla presenza di un catetere venoso centrale
  • Il paziente non deve ricevere farmaci proibiti noti per prolungare l'intervallo QTc. Nota che questo include pentamidina, azitromicina e metadone tra gli altri farmaci.
  • Intervallo QT corretto (QTc) ≤ 480 msec
  • Non ha avuto tossicità da vorinostat che richiedesse l'interruzione del farmaco in precedenza.
• Consenso/assenso informato firmato: il paziente e/o il tutore legalmente autorizzato del paziente devono riconoscere per iscritto che è stato ottenuto il consenso/assenso a diventare un soggetto dello studio, in conformità con le politiche istituzionali approvate dal Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere alla terapia. Una significativa compromissione d'organo deve essere discussa con il ricercatore principale prima dell'ingresso del paziente.
• Non saranno ammessi pazienti in gravidanza o in allattamento. I pazienti in età fertile devono praticare un metodo efficace di controllo delle nascite durante la partecipazione a questo studio, per evitare possibili danni al feto. L'astinenza è un metodo efficace di controllo delle nascite.
• Pazienti in emodialisi
• La proteinuria, in assenza di infezione urinaria, nelle 4 settimane precedenti la data prevista per il trattamento è una controindicazione relativa alla terapia per i pazienti con feocromocitoma/paraganglioma. I pazienti con feocromocitoma/paraganglioma con qualsiasi proteinuria devono essere sottoposti a determinazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore. Se viene confermata la proteinuria al di sopra del limite superiore istituzionale della norma, il paziente non è idoneo alla terapia con MIBG.
• Pazienti con infezioni attive che soddisfano il grado 3-4 secondo NCI CTCAE v5.0.
• I pazienti con metastasi cerebrali parenchimali avide di MIBG non sono idonei. (Sono ammissibili i pazienti con metastasi leptomeningee o craniche.)
• Pazienti che riceveranno un trattamento con vorinostat: i pazienti che ricevono un trattamento con acido valproico e warfarin entro 30 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.