Protocolo de acceso ampliado usando terapia con 131I-MIBG +/- Vorinostat para neuroblastoma, feocromocitoma o paraganglioma refractarios

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico: neuroblastoma refractario/recidivante con diagnóstico original basado en la histopatología del tumor o catecolaminas urinarias elevadas con células tumorales típicas en la médula ósea. Edad ≥ 12 meses y capaz de cooperar con las restricciones de seguridad de la radiación durante el período de terapia con/sin ansiolisis farmacológica. Estos pacientes son elegibles para MIBG con o sin Vorinostat según el criterio del investigador y los criterios de elegibilidad a continuación.
• Feocromocitoma o paraganglioma no modificable con cirugía curativa. Edad < 12 años y capaz de cooperar con las restricciones de seguridad de la radiación durante el período de terapia con/sin ansiolisis farmacológica. Estos pacientes son elegibles para MIBG solo.
• Estado de la enfermedad: falta de respuesta a la terapia estándar (generalmente quimioterapia combinada con/sin radiación y cirugía) o desarrollo de enfermedad progresiva en cualquier momento (cualquier lesión nueva o un aumento de tamaño de > 25 % de una lesión preexistente). La evaluación de la enfermedad debe completarse dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio. Si es posible, la evaluación de la enfermedad debe realizarse después de la terapia intermedia; si se produce una terapia intermedia, las evaluaciones deben realizarse según lo indicado clínicamente. Si el paciente ha recibido tratamiento previo con MIBG, debe tener una respuesta o una enfermedad estable después de la infusión de MIBG más reciente. El paciente puede tener EP después de mostrar una respuesta inicial a la terapia con MIBG (en [o alrededor] del día 35-63 después de la evaluación de la terapia con MIBG).

• Los pacientes deben tener disponible un producto de células madre hematopoyéticas para la reinfusión después del tratamiento con 131I-MIBG a dosis de >12 mCi/kg. Si no se dispone de células madre, la dosis de 131I-MIBG debe ser ≤12 mCi/kg. Vorinostat no puede administrarse a pacientes que no tienen células madre disponibles (independientemente de la dosis de 131I-MIBG).

  • La cantidad mínima de células madre de sangre periférica (PBSC) purgadas o sin purgar es de 1,5 x 10e6 células CD34+ viables/kg (se recomiendan 2 x 10e6 células CD34+ viables/kg).
  • La dosis mínima para la médula ósea es de 1,0 x 10e8 células mononucleares/kg (óptima > 2,0 x 10e8 células mononucleares/kg).
• Terapia previa: los pacientes pueden ingresar a este estudio con o sin terapia de reinducción para el tumor recurrente. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos de cualquier terapia previa, cumpliendo con los siguientes criterios: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier terapia antitumoral y el paciente debe cumplir con los criterios hematológicos que se indican a continuación. Deben haber transcurrido tres meses en el caso de completar la radiación a cualquiera de los siguientes campos: craneoespinal, abdomen total, pulmón completo, irradiación corporal total (la irradiación puntual a las metástasis basadas en el cráneo NO se considera radiación craneoespinal para los fines de este estudio. La terapia con citoquinas debe suspenderse un mínimo de 24 horas antes de la terapia con 131I-MIBG. Para pacientes que recibirán vorinostat con terapia con MIBG: Mínimo de cuatro semanas desde el vorinostat anterior. Para pacientes que recibirán vorinostat con terapia MIBG: Mínimo de 7 días desde que tomaron medicamentos prohibidos que prolongan el intervalo QTc.
• Bilirrubina ≤ 2x límite superior de lo normal; AST/ALT ≤ 10x límite superior de lo normal
• Creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina de 24 horas O GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (para ejemplo, un paciente cumpliría este criterio si GFR < 60 ml/min/1.73m2 pero la creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior de lo normal.)
• RAN ≥ 750/µL; Plaquetas ≥ 50 000/µL sin transfusión si no hay células madre disponibles (ANC ≥ 500 y cualquier recuento de plaquetas permitido si hay células madre disponibles). El paciente debe estar sin factores de crecimiento mieloide durante al menos 24 horas. Si el paciente ha recibido tratamiento previo con MIBG, puede ser trombocitopénico, pero no requiere más de 2 transfusiones de plaquetas por semana para mantener los recuentos por encima de 20.000. La hemoglobina debe ser ≥ 7 g/dL (transfusión permitida) independientemente de la disponibilidad de células madre almacenadas.
• Para pacientes que recibirán tratamiento con vorinostat: PT (INR): < 1.5X ULN; PTT: <1.5X LSN
• Función pulmonar normal manifestada por ausencia de disnea en reposo o intolerancia al ejercicio, ausencia de requerimiento de oxígeno
• Sin disfunción cardiaca clínicamente significativa

• Criterios de elegibilidad específicos para pacientes que recibirán vorinostat:

  • Sin antecedentes de reacciones alérgicas al vorinostat
  • Sin antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP): esto no incluye una TVP asociada con la presencia de un catéter venoso central
  • El paciente no debe estar recibiendo medicamentos prohibidos que prolonguen el intervalo QTc. Tenga en cuenta que esto incluye pentamidina, azitromicina y metadona, entre otros medicamentos.
  • Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 480 ms
  • No ha tenido toxicidad por vorinostat que requiera la suspensión del fármaco previamente.
• Consentimiento/asentimiento informado firmado: el paciente y/o el tutor legalmente autorizado del paciente deben reconocer por escrito que se ha obtenido el consentimiento/asentimiento para convertirse en un sujeto del estudio, de acuerdo con las políticas institucionales aprobadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para soportar la terapia. El deterioro significativo de los órganos debe discutirse con el investigador principal antes de ingresar al paciente.
• No se permitirán pacientes embarazadas o en período de lactancia. Los pacientes en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo eficaz mientras participan en este estudio, para evitar posibles daños al feto. La abstinencia es un método eficaz de control de la natalidad.
• Pacientes que están en hemodiálisis.
• La proteinuria, en ausencia de infección urinaria, dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha de tratamiento planificada es una contraindicación relativa para recibir terapia en pacientes con feocromocitoma/paraganglioma. Los pacientes con feocromocitoma/paraganglioma con cualquier proteinuria deben tener una determinación de proteína en orina de 24 horas. Si se confirma que la proteinuria está por encima del límite superior normal institucional, el paciente no es elegible para la terapia con MIBG.
• Pacientes con infecciones activas que cumplan con el grado 3-4 según el NCI CTCAE v5.0.
• Los pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas ávidas de MIBG conocidas no son elegibles. (Los pacientes con metástasis leptomeníngeas o basadas en el cráneo son elegibles).
• Pacientes que recibirán tratamiento con vorinostat: los pacientes que reciben tratamiento con ácido valproico y warfarina dentro de los 30 días anteriores a la inscripción no son elegibles.