Protocolo de acesso expandido usando terapia com 131I-MIBG +/- Vorinostat para neuroblastoma refratário, feocromocitoma ou paraganglioma

Critério de inclusão:

• Diagnóstico: Neuroblastoma refratário/recidivante com diagnóstico original baseado na histopatologia do tumor ou catecolaminas urinárias elevadas com células tumorais típicas na medula óssea. Idade ≥ 12 meses e capaz de cooperar com as restrições de segurança da radiação durante o período de terapia com/sem ansiólise farmacológica. Esses pacientes são elegíveis para MIBG com ou sem Vorinostat de acordo com o critério do investigador e os critérios de elegibilidade abaixo.
• Feocromocitoma ou paraganglioma não passível de cirurgia curativa. Idade < 12 anos e capaz de cooperar com as restrições de segurança da radiação durante o período de terapia com/sem ansiólise farmacológica. Esses pacientes são elegíveis apenas para MIBG.
• Estado da doença: Falha em responder à terapia padrão (geralmente quimioterapia combinada com/sem radiação e cirurgia) ou desenvolvimento de doença progressiva a qualquer momento (qualquer nova lesão ou aumento de tamanho > 25% de uma lesão pré-existente). A avaliação da doença deve ser concluída dentro de 8 semanas após a entrada no estudo. Se possível, a avaliação da doença deve ocorrer após a intervenção terapêutica; se a terapia interveniente ocorrer, as avaliações devem ser feitas conforme clinicamente indicado. Se o paciente recebeu tratamento anterior com MIBG, ele deve ter uma resposta ou doença estável após a infusão de MIBG mais recente. O paciente pode ter DP após mostrar resposta inicial à terapia com MIBG (no [ou por volta] do dia 35-63 após a avaliação da terapia com MIBG).

• Os pacientes devem ter um produto de células-tronco hematopoiéticas disponível para reinfusão após o tratamento com 131I-MIBG em doses >12 mCi/kg. Se não houver células-tronco disponíveis, a dose de 131I-MIBG deve ser ≤12 mCi/kg. O vorinostat não pode ser administrado a pacientes que não tenham células-tronco disponíveis (independentemente da dose de 131I-MIBG).

  • A quantidade mínima para células-tronco do sangue periférico (PBSC) purgadas ou não é de 1,5 x 10e6 células CD34+ viáveis/kg (recomendado 2 x 10e6 células CD34+ viáveis/kg).
  • A dose mínima para a medula óssea é de 1,0 x 10e8 células mononucleares/kg (ideal > 2,0 x 10e8 células mononucleares/kg).
• Terapia prévia: Os pacientes podem entrar neste estudo com/sem terapia de reindução para tumor recorrente. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos de qualquer terapia anterior, atendendo aos seguintes critérios: Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde qualquer terapia antitumoral e o paciente deve atender aos critérios hematológicos abaixo. Três meses devem ter decorrido no caso de completar a radiação para qualquer um dos seguintes campos: irradiação cranioespinal, abdominal total, pulmão inteiro, corpo total (irradiação pontual para metástases baseadas no crânio NÃO é considerada radiação craniospinal para os propósitos deste estudo. A terapia com citocinas deve ser descontinuada no mínimo 24 horas antes da terapia com 131I-MIBG. Para pacientes que receberão vorinostat com terapia com MIBG: Mínimo de quatro semanas desde o vorinostat anterior. Para pacientes que receberão vorinostat com terapia com MIBG: Mínimo de 7 dias desde a ingestão de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QTc.
• Bilirrubina ≤ 2x limite superior do normal; AST/ALT ≤ 10x limite superior do normal
• Creatinina sérica ≤ 2x limite superior do normal OU depuração de creatinina de 24 horas OU TFG ≥ 60 ml/min/1,73m2 (para por exemplo, um paciente atenderia a este critério se TFG < 60 ml/min/1,73m2 mas creatinina sérica ≤ 2x limite superior do normal.)
• CAN ≥ 750/µL; Plaquetas ≥ 50.000/µL sem transfusão se as células-tronco não estiverem disponíveis (ANC ≥ 500 e qualquer contagem de plaquetas permitida se as células-tronco estiverem disponíveis). O paciente deve estar sem fatores de crescimento mielóide por pelo menos 24 horas. Se o paciente recebeu tratamento prévio com MIBG, pode ser trombocitopênico, mas não requer mais do que 2 transfusões de plaquetas por semana para manter a contagem acima de 20.000. A hemoglobina deve ser ≥ 7 gm/dL (transfusão permitida), independentemente da disponibilidade de células-tronco armazenadas.
• Para pacientes que receberão tratamento com vorinostat: PT(INR): < 1,5X LSN; PTT: <1,5X LSN
• Função pulmonar normal manifestada por ausência de dispneia em repouso ou intolerância ao exercício, sem necessidade de oxigênio
• Sem disfunção cardíaca clinicamente significativa

• Critérios de elegibilidade específicos para pacientes que receberão vorinostat:

  • Sem história de reações alérgicas ao vorinostat
  • Sem história de trombose venosa profunda (TVP) - isso não inclui TVP associada à presença de um cateter venoso central
  • O paciente não deve estar recebendo medicamentos proibidos conhecidos por prolongar o intervalo QTc. Observe que isso inclui pentamidina, azitromicina e metadona, entre outros medicamentos.
  • Intervalo QT (QTc) corrigido ≤ 480 ms
  • Não teve toxicidade por vorinostat exigindo a descontinuação do medicamento anteriormente.
• Consentimento informado/consentimento assinado: O paciente e/ou o tutor legalmente autorizado do paciente deve reconhecer por escrito que o consentimento/consentimento para se tornar um sujeito do estudo foi obtido, de acordo com as políticas institucionais aprovadas pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA.

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia. O comprometimento significativo de órgãos deve ser discutido com o investigador principal antes da entrada do paciente.
• Não serão permitidas pacientes grávidas ou lactantes. As pacientes com potencial para engravidar devem praticar um método eficaz de controle de natalidade durante a participação neste estudo, para evitar possíveis danos ao feto. A abstinência é um método eficaz de controle de natalidade.
• Pacientes que estão em hemodiálise
• Proteinúria, na ausência de infecção urinária, dentro de 4 semanas antes da data planejada do tratamento é uma contra-indicação relativa para receber terapia para pacientes com feocromocitoma/paraganglioma. Pacientes com feocromocitoma/paraganglioma com qualquer proteinúria devem ter uma determinação de proteína na urina de 24 horas. Se a proteinúria for confirmada como estando acima do limite superior normal da instituição, o paciente não é elegível para terapia com MIBG.
• Pacientes com infecções ativas que atendem ao grau 3-4 de acordo com o NCI CTCAE v5.0.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas de ávidos por MIBG não são elegíveis. (Pacientes com metástases leptomeníngeas ou baseadas no crânio são elegíveis.)
• Pacientes que receberão tratamento com vorinostat: Os pacientes que receberam tratamento com ácido valpróico e varfarina nos 30 dias anteriores à inscrição não são elegíveis.