Protokol rozšířeného přístupu využívající terapii 131I-MIBG +/- Vorinostat pro refrakterní neuroblastom, feochromocytom nebo paragangliom

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza: Refrakterní/relapsovaný neuroblastom s původní diagnózou na základě histopatologie nádoru nebo zvýšených katecholaminů v moči s typickými nádorovými buňkami v kostní dřeni. Věk ≥ 12 měsíců a schopni spolupracovat s omezeními radiační bezpečnosti během období terapie s/bez farmakologické anxiolýzy. Tito pacienti jsou vhodní pro MIBG s Vorinostatem nebo bez něj podle uvážení zkoušejícího a kritérií vhodnosti níže.
• Feochromocytom nebo paragangliom nelze upravit na kurativní chirurgii. Věk < 12 let a schopni spolupracovat s omezeními radiační bezpečnosti během období terapie s/bez farmakologické anxiolýzy. Tito pacienti jsou způsobilí pro samotný MIBG.
• Stav onemocnění: Selhání odpovědi na standardní terapii (obvykle kombinovaná chemoterapie s/bez ozařování a chirurgického zákroku) nebo rozvoj progresivního onemocnění kdykoli (jakákoli nová léze nebo zvětšení velikosti > 25 % již existující léze). Hodnocení onemocnění musí být dokončeno do 8 týdnů od vstupu do studie. Pokud je to možné, hodnocení onemocnění by mělo proběhnout následně po intervenující terapii; pokud k intervenující léčbě dojde, je třeba provést vyšetření podle klinické indikace. Pokud byl pacient dříve léčen MIBG, musí mít po poslední infuzi MIBG odpověď nebo stabilní onemocnění. Pacient může mít PD po prokázání počáteční odpovědi na léčbu MIBG (v [nebo kolem] dne 35-63 po vyhodnocení léčby MIBG).

• Pacienti musí mít po léčbě 131I-MIBG v dávkách >12 mCi/kg k dispozici produkt hematopoetických kmenových buněk pro reinfuzi. Pokud nejsou k dispozici žádné kmenové buňky, pak by dávka 131I-MIBG měla být ≤12 mCi/kg. Vorinostat nelze podávat pacientům, kteří nemají k dispozici kmenové buňky (bez ohledu na dávku 131I-MIBG).

  • Minimální množství pro vyčištěné nebo nevyčištěné kmenové buňky periferní krve (PBSC) je 1,5 x 10e6 životaschopných CD34+ buněk/kg (doporučeno 2 x 10e6 životaschopných CD34+ buněk/kg).
  • Minimální dávka pro kostní dřeň je 1,0 x 10e8 mononukleárních buněk/kg (optimum > 2,0 x 10e8 mononukleárních buněk/kg).
• Předchozí terapie: Pacienti mohou vstoupit do této studie s/bez reindukční terapie pro recidivující nádor. Pacienti se musí plně zotavit z toxických účinků jakékoli předchozí terapie a musí splňovat následující kritéria: Od jakékoli protinádorové terapie by měly uplynout alespoň 2 týdny a pacient musí splňovat níže uvedená hematologická kritéria. V případě dokončení ozařování do některého z následujících oborů by měly uplynout tři měsíce: kraniospinální, celkové ozáření břicha, celé plíce, celkové ozáření těla (bodové ozáření metastáz na lebce NENÍ pro účely této studie považováno za kraniospinální ozařování. Cytokinová terapie musí být přerušena minimálně 24 hodin před terapií 131I-MIBG. Pro pacienty, kteří budou dostávat vorinostat s terapií MIBG: Minimálně čtyři týdny od předchozího vorinostatu. Pro pacienty, kteří budou dostávat vorinostat s terapií MIBG: Minimálně 7 dní od užívání zakázaných léků prodlužujících QTc.
• Bilirubin ≤ 2x horní hranice normy; AST/ALT ≤ 10x horní hranice normálu
• Kreatinin v séru ≤ 2x horní hranice normálu NEBO 24hodinová clearance kreatininu NEBO GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (pro například pacient by toto kritérium splnil, pokud by GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ale sérový kreatinin ≤ 2x horní hranice normálu.)
• ANC ≥ 750/ul; Krevní destičky ≥ 50 000/µl bez transfuze, pokud nejsou k dispozici kmenové buňky (ANC ≥ 500 a jakýkoli počet trombocytů povolen, pokud jsou kmenové buňky k dispozici). Pacient musí být bez myeloidních růstových faktorů po dobu alespoň 24 hodin. Pokud byl pacient dříve léčen MIBG, může být trombocytopenický, ale k udržení počtu nad 20 000 nevyžaduje více než 2 transfuze krevních destiček týdně. Hemoglobin musí být ≥ 7 g/dl (transfuze povolena) bez ohledu na dostupnost uložených kmenových buněk.
• Pro pacienty, kteří budou léčeni vorinostatem: PT(INR): < 1,5X ULN; PTT: <1,5X ULN
• Normální funkce plic projevující se žádnou klidovou dušností nebo intolerancí zátěže, žádnou potřebou kyslíku
• Žádná klinicky významná srdeční dysfunkce

• Kritéria způsobilosti specifická pro pacienty, kteří budou dostávat vorinostat:

  • Žádná historie alergických reakcí na vorinostat
  • Bez anamnézy hluboké žilní trombózy (DVT) – to nezahrnuje DVT spojenou s přítomností centrálního žilního katétru
  • Pacient nesmí dostávat zakázané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Mezi další léky patří pentamidin, azithromycin a metadon.
  • Korigovaný interval QT (QTc) ≤ 480 msec
  • Neměl dříve toxicitu vorinostatu vyžadující přerušení léčby.
• Podepsaný informovaný souhlas/souhlas: Pacient a/nebo zákonně oprávněný opatrovník pacienta musí písemně potvrdit, že souhlas/souhlas stát se subjektem studie byl získán v souladu s institucionální politikou schválenou Ministerstvem zdravotnictví a sociálních služeb USA.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s onemocněním jakéhokoli hlavního orgánového systému, které by ohrozilo jejich schopnost vydržet terapii. Významné orgánové postižení by mělo být prodiskutováno s hlavním zkoušejícím před vstupem pacienta.
• Žádné pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebudou povoleny. Pacientky ve fertilním věku musí při účasti na této studii používat účinnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo možnému poškození plodu. Abstinence je účinná metoda kontroly porodnosti.
• Pacienti, kteří jsou na hemodialýze
• Proteinurie při absenci močové infekce během 4 týdnů před plánovaným datem léčby je relativní kontraindikací léčby u pacientů s feochromocytomem/paragangliomem. U pacientů s feochromocytomem/paragangliomem s jakoukoli proteinurií musí být stanovena bílkovina v moči za 24 hodin. Pokud se potvrdí, že proteinurie je nad ústavní horní hranicí normálu, pacient nemá nárok na léčbu MIBG.
• Pacienti s aktivními infekcemi, které splňují stupeň 3-4 podle NCI CTCAE v5.0.
• Pacienti se známými metastázami do mozkového parenchymu avidními MIBG nejsou vhodní. (Vhodné jsou pacienti s leptomeningeálními metastázami nebo metastázami na lebce.)
• Pacienti, kteří budou léčeni vorinostatem: Pacienti léčení kyselinou valproovou a warfarinem během 30 dnů před zařazením do studie nejsou způsobilí.