Kibővített hozzáférési protokoll 131I-MIBG terápia +/- Vorinostat használatával refrakter neuroblasztómához, feokromocitómához vagy paragangliomához

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis: Refrakter/relapszusos neuroblasztóma, eredeti diagnózissal tumorszövettani vizsgálaton vagy emelkedett vizelet-katekolaminok, tipikus daganatos sejtekkel a csontvelőben. Életkor ≥ 12 hónap, és képes együttműködni a sugárbiztonsági korlátozásokkal a terápia időtartama alatt farmakológiai szorongásoldással vagy anélkül. Ezek a betegek jogosultak MIBG-re Vorinostattal vagy anélkül, a vizsgáló belátása szerint és az alábbi alkalmassági kritériumok szerint.
• Pheochromocytoma vagy paraganglioma nem módosítható gyógyító műtéttel. 12 év alatti életkor, és képes együttműködni a sugárbiztonsági korlátozásokkal a terápia időtartama alatt farmakológiai szorongásoldással vagy anélkül. Ezek a betegek csak MIBG-re jogosultak.
• Betegség állapota: a szokásos terápiára (általában kombinált kemoterápia sugárkezeléssel és műtét nélkül) való reagálás hiánya vagy progresszív betegség kialakulása bármikor (bármilyen új elváltozás vagy a már meglévő elváltozás > 25%-os növekedése). A betegség értékelését a vizsgálatba való belépéstől számított 8 héten belül be kell fejezni. Ha lehetséges, a betegség értékelését a közbeiktatott terápia után kell elvégezni; ha beavatkozó terápia mégis előfordul, a klinikai indikációknak megfelelően ki kell értékelni. Ha a beteg korábban MIBG-kezelésben részesült, akkor a legutóbbi MIBG-infúziót követően válaszreakcióra vagy stabil betegségre van szüksége. A betegnek PD lehet, miután kezdeti választ mutatott a MIBG-terápiára (a MIBG-terápia értékelését követő 35-63. napon [vagy körülbelül]).

• A 131I-MIBG-kezelés után 12 mCi/kg-nál nagyobb dózisú hematopoietikus őssejt-termékkel kell rendelkezniük a betegeknek. Ha nem állnak rendelkezésre őssejtek, akkor a 131I-MIBG dózisának ≤12 mCi/kg-nak kell lennie. A Vorinostat nem adható olyan betegeknek, akik nem rendelkeznek elérhető őssejtekkel (a 131I-MIBG dózistól függetlenül).

  • A kiürített vagy nem öblített perifériás vér őssejtek (PBSC) minimális mennyisége 1,5 x 10e6 életképes CD34+ sejt/kg (ajánlott 2 x 10e6 életképes CD34+ sejt/kg).
  • A csontvelő minimális dózisa 1,0 x 10e8 mononukleáris sejt/kg (optimális > 2,0 x 10e8 mononukleáris sejt/kg).
• Előzetes terápia: A betegek visszatérő daganat esetén újraindukciós terápiával vagy anélkül is részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk bármely korábbi terápia toxikus hatásaiból, és meg kell felelniük a következő kritériumoknak: Legalább 2 hétnek kell eltelnie minden daganatellenes kezelés óta, és a betegnek meg kell felelnie az alábbi hematológiai kritériumoknak. Három hónapnak kell eltelnie a következő területek bármelyikének besugárzása esetén: craniospinalis, teljes hasi, teljes tüdő, teljes test besugárzása (a koponya-alapú áttétek pontszerű besugárzása NEM minősül craniospinalis sugárzásnak e tanulmány szempontjából. A citokinterápiát a 131I-MIBG terápia előtt legalább 24 órával fel kell függeszteni. Azon betegek esetében, akik vorinosztátot kapnak MIBG-kezeléssel: Legalább négy hét telt el az előző vorinosztát óta. Azoknál a betegeknél, akik vorinosztátot kapnak MIBG-terápiával: Legalább 7 nap telt el a QTc-időt meghosszabbító tiltott gyógyszerek szedése óta.
• Bilirubin ≤ a normálérték felső határának kétszerese; AST/ALT ≤ a normálérték felső határának 10-szerese
• A szérum kreatinin értéke ≤ a normál felső határának kétszerese VAGY 24 órás kreatinin-clearance VAGY GFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 Például egy beteg akkor felel meg ennek a kritériumnak, ha a GFR < 60 ml/perc/1,73 m2 de a szérum kreatinin ≤ a normál felső határ 2-szerese.)
• ANC ≥ 750/µl; Thrombocytaszám ≥ 50 000/µL transzfúzió nélkül, ha nem állnak rendelkezésre őssejtek (ANC ≥ 500 és bármilyen vérlemezkeszám megengedett, ha őssejtek állnak rendelkezésre). A betegnek legalább 24 órán keresztül távol kell lennie a mieloid növekedési faktoroktól. Ha a beteg előzetesen MIBG-kezelésben részesült, előfordulhat, hogy thrombocytopeniás, de legfeljebb heti 2 vérlemezke-transzfúzióra van szükség ahhoz, hogy a szám 20 000 felett maradjon. A hemoglobinnak ≥ 7 g/dl-nek kell lennie (transzfúzió megengedett), függetlenül a tárolt őssejtek rendelkezésre állásától.
• Azoknál a betegeknél, akik vorinosztát kezelésben részesülnek: PT(INR): < 1,5X ULN; PTT: <1,5X ULN
• Normál tüdőfunkció, amely nyugalmi nehézlégzés vagy testmozgás-intolerancia hiányában, oxigénigény hiányában nyilvánul meg
• Nincs klinikailag jelentős szívműködési zavar

• Azokra a betegekre vonatkozó alkalmassági kritériumok, akik vorinosztátot kapnak:

  • Nem fordult elő allergiás reakció a vorinosztáttal szemben
  • Nincs a kórelőzményében mélyvénás trombózis (DVT) – ez nem tartalmazza a központi vénás katéter jelenlétével összefüggő DVT-t
  • A beteg nem kaphat olyan tiltott gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QTc-intervallumot. Vegye figyelembe, hogy ez magában foglalja a pentamidint, az azitromicint és a metadont más gyógyszerek mellett.
  • Korrigált QT (QTc) intervallum ≤ 480 msec
  • Korábban nem volt vorinosztát toxicitása, amely a gyógyszer abbahagyását igényelte volna.
• Aláírt, tájékozott beleegyezés/hozzájárulás: A páciensnek és/vagy a beteg törvényesen felhatalmazott gyámjának írásban kell elismernie, hogy a vizsgálati alanygá váláshoz hozzájárult/beleegyezés született, az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma által jóváhagyott intézményi szabályzattal összhangban.

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akiknek bármely jelentős szervrendszerében olyan betegségben szenvednek, amely veszélyeztetné a terápia ellenálló képességét. A jelentős szervi károsodást meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel a beteg belépése előtt.
• Terhes vagy szoptató betegek nem vehetők igénybe. A fogamzóképes korú betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálatban való részvétel során, hogy elkerüljék a magzat esetleges károsodását. Az absztinencia hatékony fogamzásgátlási módszer.
• Hemodializált betegek
• A proteinuria húgyúti fertőzés hiányában a tervezett kezelési időpont előtt 4 héten belül relatív ellenjavallat a pheochromocytomában/paragangliomában szenvedő betegek kezelésében. Bármilyen proteinuriában szenvedő pheochromocytomában/paragangliomában szenvedő betegeknél 24 órás vizeletfehérje-meghatározást kell végezni. Ha bebizonyosodik, hogy a proteinuria meghaladja a normál intézményi felső határát, a beteg nem jogosult MIBG-kezelésre.
• Aktív fertőzésben szenvedő betegek, amelyek megfelelnek a 3-4. fokozatnak az NCI CTCAE v5.0 szerint.
• Azok a betegek, akiknek ismert MIBG-avid parenchymás agyi metasztázisai vannak, nem vehetők igénybe. (Azok a betegek, akiknek leptomeningeális vagy koponya-alapú áttétje van, jogosultak.)
• Vorinosztátos kezelésben részesülő betegek: A felvételt megelőző 30 napon belül valproinsav- és warfarin-kezelésben részesülő betegek nem jogosultak erre.