アムホテリシン B で治療されている患者における電解質異常の予防のためのスピロノラクトンの使用

目的 侵襲性真菌感染症は、免疫不全患者の重大な罹患率と死亡率を引き起こします。

アムホテリシン B デオキシコール酸塩 (AmB) は、ポリエン系抗真菌剤です。 注入に関連した有害事象の発生率が高いにもかかわらず、その活性範囲が広いため、抗真菌療法のゴールドスタンダードとみなされるようになりました。

AmB はエルゴステロールに結合して抗真菌効果を発揮します。真菌の細胞膜に見られるコレステロールに似たステロール。 しかし、AmB は哺乳類の細胞膜内のコレステロール分子にも結合し、腎臓の遠位曲尿細管に膜内孔や空胞を形成し、腎毒性効果を生み出します。

腎毒性は AmB の主な副作用であり、多くの場合全量の投与が制限されます。それは、急性腎障害、腎集中力の障害、尿細管Na+/K+ ATPアーゼによる尿中カリウム分泌の増加、カリウムの排出を増加させる1型尿細管アシドーシス、およびマグネシウムの消耗として現れます。 さらに、カリウムの枯渇はAmBの尿細管毒性を増強します。

カリウム消耗の管理は困難な場合があり、塩化カリウムを大量に静脈内投与しても低カリウム血症の是正に十分な効果が得られない可能性があります。 AmBで治療された患者における電解質の浪費を制限するために、カリウム保持性利尿薬の使用が調査されています。

1988年にSmithらは、AmBで治療された患者においてアミロライドの忍容性が高く、血漿カリウムを効果的に制御できることを実証した。 この発見は、2001 年に Bearden らによって確認されました。 しかし、我が国で唯一市販されているアミロライドにはヒドロクロロチアジドも含まれており、そのような患者への使用は制限されています。

スピロノラクトンは、アルドステロンの競合阻害によって遠位尿細管に作用し、それによって遠位尿細管および集合管におけるナトリウムとカリウムおよび水素の両方との間の交換を遮断します。 これらの薬剤はナトリウム利尿を引き起こし、その結果カリウムが貯留します。 AmB治療を受けている26人の好中球減少症患者の低カリウム血症を予防するためにスピロノラクトンを使用したUralらによる臨床試験は1件だけである。彼らは、AmBとスピロノラクトン(100mg、1日2回)を併用投与されている患者は、AmB単独投与を受けている患者よりも血漿カリウム濃度が有意に高く(P=0.0027)、血漿カリウムを正常範囲内に維持するために必要なカリウム補充量が大幅に少ないことを実証した(P=0.022)。 。

腎血管収縮は、AmB による GFR の低下に主要な役割を果たしているようです。虚血が再発すると、構造的および尿細管の損傷や永続的な腎毒性の影響を引き起こす可能性があります。

アルドステロンは腎血管系の調子を調節します。 Bobadilla らは、シクロスポリンを使用した細胞毒性損傷の動物モデルを示しました。スピロノラクトンによるミネラルコルチコイド受容体遮断は、構造的腎損傷を軽減し、求心性および遠心性血管収縮による腎機能障害も防止することを示しています。 このグループはまた、スピロノラクトンによる予防的治療が腎機能障害および虚血再灌流損傷による尿細管損傷の組織学的徴候を完全に防止することを示した。 また、動物モデルにおいて、スピロノラクトンが腎虚血性傷害の発生直後または3時間後に投与された場合、虚血性傷害が発生した後に腎臓を保護するスピロノラクトンの能力が証明され、Kim-1やHsp70などの感受性の高いバイオマーカーのレベルが低下しました。

研究者らの仮説は、AmBで治療された患者にスピロノラクトンを投与すると、血漿カリウム濃度を大幅に高く維持し、カリウムとマグネシウムの補給を減らすのに役立つだろう、というものだ。 さらに、スピロノラクトンはカリウムの尿中排泄を減らすのに役立ちます。

研究者らは、AmBとプラセボ、AmBとスピロノラクトン100mgを1日1回投与、AmBとスピロノラクトンの3つのグループで電解質錯乱を軽減するスピロノラクトンの有効性と安全性を比較するために、地元の倫理委員会によって承認されたランダム化二重盲検プラセボ対照試験を提案している。 100mgを1日2回。 研究者には、1 グループあたり 12 人の患者が含まれます。 研究者らは、毎日の血漿クレアチニン、ナトリウム、カリウム、BUN、尿中カリウム、さらに経口または非経口投与されたカリウムとマグネシウムのサプリメントの値を収集します。 研究者らはまた、尿細管損傷マーカーとしてNGAL、KIM-1、Hsp-70の尿中レベルを7日までに収集する予定だ。