Применение спиронолактона для профилактики электролитных нарушений у пациентов, получавших амфотерицин В

Цель Инвазивные грибковые инфекции вызывают значительную заболеваемость и смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Дезоксихолат амфотерицина В (AmB) представляет собой полиеновое противогрибковое средство. Широкий спектр активности способствовал тому, что он считался золотым стандартом противогрибковой терапии, несмотря на то, что он был связан с высокой частотой нежелательных явлений, связанных с инфузией.

AmB оказывает противогрибковое действие, связываясь с эргостеролом; стерол, похожий на холестерин, обнаруженный в клеточных мембранах грибов. Однако AmB также связывается с молекулами холестерина в клеточных мембранах млекопитающих, образуя внутримембранные поры и вакуоли в дистальных извитых канальцах почек, вызывая его нефротоксические эффекты.

Нефротоксичность является основным побочным эффектом АмВ, часто ограничивающим введение полной дозы; это проявляется острым повреждением почек, нарушением концентрационной способности почек, повышенной секрецией калия с мочой через канальцевую Na+/K+ АТФазу, почечным канальцевым ацидозом 1-го типа, который увеличивает выведение калия, и потерей магния. Кроме того, истощение запасов калия усиливает канальцевую токсичность AmB.

Управление потерей калия может быть затруднено, даже высокие внутривенные дозы хлорида калия могут быть не полностью эффективны для коррекции гипокалиемии. Было исследовано использование калийсберегающих диуретиков для ограничения потери электролитов у пациентов, получавших АмВ.

В 1988 г. Smith и соавт. продемонстрировали, что амилорид хорошо переносится и обеспечивает эффективный контроль уровня калия в плазме у пациентов, получавших АмВ. Этот вывод был подтвержден в 2001 г. Bearden et al. Однако в нашей стране единственная доступная коммерческая форма выпуска амилорида также содержит гидрохлоротиазид, что ограничивает его применение у таких пациентов.

Спиронолактон действует на дистальные канальцы почек путем конкурентного ингибирования альдостерона, тем самым блокируя обмен между натрием, калием и водородом в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Эти препараты вызывают диурез натрия, что приводит к задержке калия. Проведено только одно клиническое исследование, проведенное Уралом и соавт., в котором спиронолактон применялся для предотвращения гипокалиемии у двадцати шести пациентов с нейтропенией, получающих лечение АмВ; они продемонстрировали, что у пациентов, получавших одновременно АмВ и спиронолактон (100 мг 2 раза в день), уровень калия в плазме был значительно выше, чем у пациентов, получавших только АмВ (P = 0,0027), и требовалось значительно меньшее количество калия для поддержания уровня калия в плазме в пределах нормы (P = 0,022). .

Почечная вазоконстрикция, по-видимому, играет главную роль в индуцированном АмбВ снижении СКФ; рецидивирующая ишемия может привести к структурным и канальцевым повреждениям и постоянным нефротоксическим эффектам.

Альдостерон модулирует тонус почечной сосудистой сети. Bobadilla et al продемонстрировали на животных моделях цитотоксическое повреждение при использовании циклоспорина; что блокада минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном уменьшает структурное повреждение почек, а также предотвращает почечную дисфункцию из-за афферентной и эфферентной вазоконстрикции. Эта группа также показала, что профилактическое лечение спиронолактоном полностью предотвращает почечную дисфункцию и гистологические признаки повреждения канальцев от ишемически-реперфузионных повреждений. А также продемонстрировала способность спиронолактона на животных моделях защищать почки после установления ишемического инсульта, когда спиронолактон вводили сразу или через 3 часа после возникновения почечного ишемического инсульта, снижая уровни чувствительных биомаркеров, таких как Kim-1 и Hsp70.

Гипотеза исследователей заключается в том, что введение спиронолактона пациентам, получающим АмВ, поможет поддерживать значительно более высокий уровень калия в плазме и поможет уменьшить потребление калия и магния. Кроме того, спиронолактон поможет снизить экскрецию калия с мочой.

Исследователи предлагают рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, одобренное местным комитетом по этике, для сравнения эффективности и безопасности спиронолактона для уменьшения электролитных нарушений в трех группах: АмВ и плацебо, АмВ и спиронолактон 100 мг один раз в день, АмВ и спиронолактон. 100мг два раза в день. Исследователи будут включать по 12 пациентов в группу. Исследователи ежедневно собирают креатинин плазмы, натрий, калий, азот мочевины и калий в моче, а также значения добавок калия и магния, вводимых перорально или парентерально. К 7-му дню исследователи также соберут уровни NGAL, KIM-1 и Hsp-70 в моче в качестве маркеров повреждения канальцев.