Bruk av spironolakton for forebygging av elektrolyttavvik hos pasienter behandlet med amfotericin B

Formål Invasive soppinfeksjoner forårsaker betydelig sykelighet og dødelighet hos immunkompromitterte pasienter.

Amfotericin B deoksycholat (AmB) er et soppdrepende middel av polyen. Det brede spekteret av aktivitet bidro til at det ble ansett som gullstandarden for soppdrepende terapi til tross for at det var assosiert med høy forekomst av infusjonsrelaterte bivirkninger.

AmB utøver sin antifungale effekt ved å binde seg til ergosterol; en sterol som ligner på kolesterol som finnes i soppcellemembraner. AmB binder seg imidlertid også til kolesterolmolekyler i pattedyrcellemembraner og danner intramembranøse porer og vakuoler i den distale sammenviklede tubulusen i nyren og produserer dens nefrotoksiske effekter.

Nefrotoksisitet er den viktigste uønskede effekten av AmB, som ofte begrenser administrering av full dose; det manifesterer seg som akutt nyreskade, nedsatt nyrekonsentrasjonsevne, økt urinkaliumsekresjon gjennom tubulær Na+/K+ ATPase, type-1 renal tubulær acidose, som øker elimineringen av kalium og magnesiumsvinn. Videre potenserer kaliumutarming den tubulære toksisiteten til AmB.

Håndteringen av kaliumsvinn kan være vanskelig, selv høye intravenøse doser av kaliumklorid kan ikke være fullt effektive for å korrigere hypokalemien. Det har blitt undersøkt bruk av kaliumsparende diuretika for å begrense elektrolyttsvinn hos pasienter behandlet med AmB.

I 1988 demonstrerte Smith et al at amilorid ble godt tolerert og ga effektiv kontroll av plasmakalium hos pasienter behandlet med AmB. Dette funnet ble bekreftet i 2001 av Bearden et al. I vårt land inneholder imidlertid den eneste tilgjengelige kommersielle presentasjonen av amilorid også hydroklortiazid, noe som begrenser bruken hos slike pasienter.

Spironolakton virker på den distale nyretubuli ved konkurrerende hemming av aldosteron, og blokkerer dermed utvekslingen mellom natrium og både kalium og hydrogen i de distale tubuli og samlekanaler. Disse midlene produserer en natriumdiurese som resulterer i kaliumretensjon. Det er bare én klinisk studie utført av Ural et al, som bruker spironolakton for å forhindre hypokalemi hos tjueseks nøytropene pasienter på AmB-behandling; de viste at de pasientene som samtidig fikk AmB og spironolakton (100 mg to ganger daglig) hadde signifikant høyere plasmakaliumnivåer enn de som fikk AmB alene (P=0,0027) og trengte signifikant mindre kaliumtilskudd for å holde plasmakaliumet innenfor normalområdet (P=0,022) .

Renal vasokonstriksjon ser ut til å spille en viktig rolle i AmB-indusert reduksjon i GFR; tilbakevendende iskemi kan føre til strukturell og tubulær skade og permanente nefrotoksiske effekter.

Aldosteron modulerer tonen i nyrevaskulaturen. Bobadilla et al har vist i dyremodeller av celleskade ved bruk av cyklosporin; at en mineralokortikoid reseptorblokkering med spironolakton reduserer den strukturelle nyreskaden, og forhindrer også nyredysfunksjon på grunn av afferente og efferente vasokonstriksjoner. Denne gruppen har også vist at profylaktisk behandling med spironolakton fullstendig forhindrer nyresvikt og histologiske tegn på tubulær skade fra iskemi-reperfusjonsskader. Og har også demonstrert evnen til spironolakton i dyremodeller til å beskytte nyrene etter etablering av en iskemisk fornærmelse, når spironolakton ble administrert umiddelbart eller 3 timer etter at den renale iskemiske skaden hadde oppstått, noe som reduserte nivåene av sensitive biomarkører som Kim-1 og Hsp70.

Etterforskernes hypotese er at administrering av spironolakton hos pasienter behandlet med AmB vil bidra til å opprettholde betydelig høyere plasmakaliumnivåer og vil bidra til å redusere kalium- og magnesiumtilskudd. Dessuten vil spironolakton bidra til å redusere urinutskillelsen av kalium.

Etterforskerne foreslår en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie godkjent av den lokale etiske komiteen, for å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til spironolakton for å redusere elektrolytiske forstyrrelser i tre grupper: AmB og placebo, AmB og spironolakton 100 mg en gang daglig, AmB og spironolakton 100 mg to ganger daglig. Etterforskerne vil inkludere 12 pasienter per gruppe. Forskere vil samle daglig plasmakreatinin, natrium, kalium, BUN og urinkalium, samt verdiene av kalium- og magnesiumtilskudd administrert oralt eller parenteralt. Forskerne vil også innen 7 dager samle urinnivåer av NGAL, KIM-1 og Hsp-70 som tubulære skademarkører.