Stosowanie spironolaktonu w profilaktyce zaburzeń elektrolitowych u pacjentów leczonych amfoterycyną B

Cel Inwazyjne zakażenia grzybicze powodują znaczną chorobowość i śmiertelność u pacjentów z obniżoną odpornością.

Dezoksycholan amfoterycyny B (AmB) jest polienowym środkiem przeciwgrzybiczym. Szerokie spektrum działania przyczyniło się do uznania go za złoty standard terapii przeciwgrzybiczej, mimo że wiąże się z dużą częstością występowania działań niepożądanych związanych z infuzją.

AmB wywiera działanie przeciwgrzybicze wiążąc się z ergosterolem; sterol podobny do cholesterolu występujący w błonach komórkowych grzybów. Jednak AmB wiąże się również z cząsteczkami cholesterolu w błonach komórkowych ssaków, tworząc śródbłonowe pory i wakuole w dystalnych krętych kanalikach nerkowych, wywołując efekty nefrotoksyczne.

Głównym działaniem niepożądanym AmB jest nefrotoksyczność, często ograniczająca podawanie pełnej dawki; objawia się ostrym uszkodzeniem nerek, upośledzoną zdolnością koncentracji nerek, zwiększonym wydalaniem potasu z moczem przez kanalikową ATPazę Na+/K+, kwasicą kanalikową typu 1, która zwiększa eliminację potasu i wyniszczeniem magnezu. Ponadto niedobór potasu nasila kanalikową toksyczność AmB.

Postępowanie w przypadku utraty potasu może być trudne, nawet wysokie dożylne dawki chlorku potasu mogą nie być w pełni skuteczne w korygowaniu hipokaliemii. Zbadano zastosowanie diuretyków oszczędzających potas w celu ograniczenia utraty elektrolitów u pacjentów leczonych AmB.

W 1988 roku Smith i wsp. wykazali, że amiloryd jest dobrze tolerowany i zapewnia skuteczną kontrolę stężenia potasu w osoczu u pacjentów leczonych AmB. Odkrycie to zostało potwierdzone w 2001 roku przez Beardena i in. Jednak w naszym kraju jedyna dostępna komercyjnie postać amilorydu zawiera również hydrochlorotiazyd, co ogranicza jego zastosowanie u takich pacjentów.

Spironolakton działa na dystalne kanaliki nerkowe poprzez kompetycyjne hamowanie aldosteronu, blokując w ten sposób wymianę między sodem i potasem oraz wodorem w kanalikach dystalnych i przewodach zbiorczych. Leki te powodują diurezę sodu, co powoduje zatrzymanie potasu. Ural i wsp. prowadzili tylko jedno badanie kliniczne, w którym stosowano spironolakton w celu zapobiegania hipokaliemii u dwudziestu sześciu pacjentów z neutropenią leczonych AmB; wykazali, że pacjenci otrzymujący jednocześnie AmB i spironolakton (100 mg dwa razy na dobę) mieli znacznie wyższe poziomy potasu w osoczu niż ci, którzy otrzymywali sam AmB (P=0,0027) i wymagali znacznie mniejszej suplementacji potasu, aby utrzymać stężenie potasu w osoczu w normalnym zakresie (P=0,022) .

Wydaje się, że skurcz naczyń nerkowych odgrywa główną rolę w zmniejszeniu GFR wywołanym przez AmB; nawracające niedokrwienie może prowadzić do uszkodzeń strukturalnych i kanalików oraz trwałego działania nefrotoksycznego.

Aldosteron moduluje napięcie naczyń nerkowych. Bobadilla i wsp. wykazali na modelach zwierzęcych uszkodzenia cytotoksyczne przy użyciu cyklosporyny; że blokada receptora mineralokortykoidowego za pomocą spironolaktonu zmniejsza strukturalne uszkodzenie nerek, a także zapobiega dysfunkcji nerek z powodu zwężenia naczyń doprowadzających i odprowadzających. Ta grupa wykazała również, że profilaktyczne leczenie spironolaktonem całkowicie zapobiega dysfunkcji nerek i histologicznym objawom uszkodzenia kanalików w wyniku urazów niedokrwienno-reperfuzyjnych. Wykazano również zdolność spironolaktonu na modelach zwierzęcych do ochrony nerek po ustaleniu urazu niedokrwiennego, gdy spironolakton podawano natychmiast lub 3 godziny po wystąpieniu urazu niedokrwiennego nerek, zmniejszając poziomy wrażliwych biomarkerów, takich jak Kim-1 i Hsp70.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​podawanie spironolaktonu pacjentom leczonym AmB pomoże w utrzymaniu istotnie wyższych poziomów potasu w osoczu i przyczyni się do ograniczenia suplementacji potasu i magnezu. Ponadto spironolakton pomoże zmniejszyć wydalanie potasu z moczem.

Badacze proponują randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną, aby porównać skuteczność i bezpieczeństwo spironolaktonu w zmniejszaniu zaburzeń elektrolitowych w trzech grupach: AmB i placebo, AmB i spironolakton 100 mg raz dziennie, AmB i spironolakton 100 mg dwa razy dziennie. Badacze będą obejmować 12 pacjentów na grupę. Badacze będą codziennie zbierać w osoczu kreatyninę, sód, potas, BUN i potas w moczu, a także wartości suplementów potasu i magnezu podawanych doustnie lub pozajelitowo. Naukowcy będą również zbierać do 7 dni poziomy NGAL, KIM-1 i Hsp-70 w moczu jako markery uszkodzenia kanalików.