Uso de Espironolactona para Prevenção de Anormalidades Eletrolíticas em Pacientes Tratados com Anfotericina B

Objetivo Infecções fúngicas invasivas causam significativa morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos.

A anfotericina B desoxicolato (AmB) é um agente antifúngico poliênico. O amplo espectro de atividade contribuiu para que fosse considerado o padrão-ouro da terapia antifúngica, apesar de estar associado a altas incidências de eventos adversos relacionados à infusão.

AmB exerce seu efeito antifúngico ligando-se ao ergosterol; um esterol semelhante ao colesterol encontrado nas membranas celulares dos fungos. No entanto, a AmB também se liga a moléculas de colesterol nas membranas celulares de mamíferos, formando poros intramembranosos e vacúolos no túbulo contorcido distal do rim, produzindo seus efeitos nefrotóxicos.

A nefrotoxicidade é o principal efeito adverso da AmB, muitas vezes limitando as administrações da dosagem completa; manifesta-se como lesão renal aguda, capacidade de concentração renal prejudicada, secreção urinária aumentada de potássio por meio de Na+/K+ ATPase tubular, acidose tubular renal tipo 1, que aumenta a eliminação de potássio e perda de magnésio. Além disso, a depleção de potássio potencializa a toxicidade tubular da AmB.

O manejo da perda de potássio pode ser difícil, mesmo altas doses intravenosas de cloreto de potássio podem não ser totalmente eficazes na correção da hipocalemia. Foi testado o uso de diuréticos poupadores de potássio para limitar a perda de eletrólitos em pacientes tratados com AmB.

Em 1988, Smith et al demonstraram que a amilorida era bem tolerada e proporcionava controle efetivo do potássio plasmático em pacientes tratados com AmB. Esse achado foi confirmado em 2001 por Bearden et al. No entanto, em nosso meio, a única apresentação comercial disponível de amilorida também contém hidroclorotiazida, limitando seu uso nesses pacientes.

A espironolactona atua no túbulo renal distal por inibição competitiva da aldosterona, bloqueando assim a troca entre sódio e potássio e hidrogênio nos túbulos distais e ductos coletores. Esses agentes produzem uma diurese de sódio que resulta em retenção de potássio. Há apenas um ensaio clínico de Ural et al, usando espironolactona para prevenir hipocalemia em vinte e seis pacientes neutropênicos em tratamento com AmB; eles demonstraram que os pacientes que receberam AmB concomitante e espironolactona (100mg bid) tiveram níveis de potássio plasmático significativamente mais altos do que aqueles que receberam apenas AmB (P = 0,0027) e requereram significativamente menos suplementação de potássio para manter seu potássio plasmático dentro da faixa normal (P = 0,022) .

A vasoconstrição renal parece desempenhar um papel importante na redução da TFG induzida por AmB; isquemia recorrente pode levar a danos estruturais e tubulares e efeitos nefrotóxicos permanentes.

A aldosterona modula o tônus ​​da vasculatura renal. Bobadilla et al mostraram em modelos animais danos citotóxicos usando ciclosporina; que um bloqueio do receptor mineralocorticóide com espironolactona reduz o dano renal estrutural e também previne a disfunção renal devido a vasoconstrições aferentes e eferentes. Este grupo também demonstrou que o tratamento profilático com espironolactona previne completamente a disfunção renal e os sinais histológicos de lesão tubular por lesões de isquemia-reperfusão. E também demonstrou a capacidade da espironolactona em modelos animais de proteger o rim após estabelecer um insulto isquêmico, quando a espironolactona foi administrada imediatamente ou 3h após o insulto isquêmico renal ter ocorrido, reduzindo os níveis de biomarcadores sensíveis, como Kim-1 e Hsp70.

A hipótese dos pesquisadores é que a administração de espironolactona em pacientes tratados com AmB ajudará a manter os níveis de potássio plasmático significativamente mais elevados e ajudará a reduzir a suplementação de potássio e magnésio. Além disso, a espironolactona ajudará a reduzir a excreção urinária de potássio.

Os investigadores propõem um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, aprovado pelo comitê de ética local, para comparar a eficácia e segurança da espironolactona para reduzir distúrbios eletrolíticos em três grupos: AmB e placebo, AmB e espironolactona 100 mg uma vez ao dia, AmB e espironolactona 100mg duas vezes ao dia. Os investigadores incluirão 12 pacientes por grupo. Os pesquisadores irão coletar diariamente creatinina plasmática, sódio, potássio, BUN e potássio urinário, bem como os valores de suplementos de potássio e magnésio administrados por via oral ou parenteral. Os pesquisadores também coletarão por 7 dias os níveis urinários de NGAL, KIM-1 e Hsp-70 como marcadores de lesão tubular.