Utilisation de la spironolactone pour la prévention des anomalies électrolytiques chez les patients traités par l'amphotéricine B

Objectif Les infections fongiques invasives entraînent une morbidité et une mortalité importantes chez les patients immunodéprimés.

Le désoxycholate d'amphotéricine B (AmB) est un antifongique polyène. Le large spectre d'activité a contribué à ce qu'il soit considéré comme l'étalon-or de la thérapie antifongique, bien qu'il soit associé à une incidence élevée d'événements indésirables liés à la perfusion.

AmB exerce son effet antifongique en se liant à l'ergostérol; un stérol similaire au cholestérol trouvé dans les membranes des cellules fongiques. Cependant, AmB se lie également aux molécules de cholestérol dans les membranes cellulaires des mammifères, formant des pores intramembranaires et des vacuoles dans le tubule contourné distal du rein, produisant ses effets néphrotoxiques.

La néphrotoxicité est le principal effet indésirable de l'AmB, limitant souvent l'administration de la dose complète ; il se manifeste par une lésion rénale aiguë, une altération de la capacité de concentration rénale, une augmentation de la sécrétion urinaire de potassium par l'ATPase tubulaire Na + / K +, une acidose tubulaire rénale de type 1, qui augmente l'élimination du potassium et une perte de magnésium. De plus, la déplétion potassique potentialise la toxicité tubulaire de l'AmB.

La prise en charge de la perte de potassium peut être difficile, même des doses intraveineuses élevées de chlorure de potassium peuvent ne pas être totalement efficaces pour corriger l'hypokaliémie. Il a été sondé l'utilisation de diurétiques épargneurs de potassium pour limiter la perte d'électrolytes chez les patients traités avec AmB.

En 1988, Smith et al ont démontré que l'amiloride était bien toléré et permettait un contrôle efficace du potassium plasmatique chez les patients traités avec AmB. Cette découverte a été confirmée en 2001 par Bearden et al. Cependant, dans notre pays, la seule présentation commerciale disponible de l'amiloride contient également de l'hydrochlorothiazide, ce qui limite son utilisation chez ces patients.

La spironolactone agit sur le tubule rénal distal par inhibition compétitive de l'aldostérone, bloquant ainsi l'échange entre le sodium et le potassium et l'hydrogène dans les tubules distaux et les canaux collecteurs. Ces agents produisent une diurèse sodique qui entraîne une rétention de potassium. Il n'y a qu'un seul essai clinique par Ural et al, utilisant la spironolactone pour prévenir l'hypokaliémie chez vingt-six patients neutropéniques sous traitement AmB ; ils ont démontré que les patients recevant simultanément de l'AmB et de la spironolactone (100 mg bid) avaient des taux de potassium plasmatique significativement plus élevés que ceux recevant de l'AmB seul (P = 0,0027) et avaient besoin d'une supplémentation en potassium significativement moins importante pour maintenir leur potassium plasmatique dans la plage normale (P = 0,022) .

La vasoconstriction rénale semble jouer un rôle majeur dans la réduction du DFG induite par l'AmB ; l'ischémie récurrente peut entraîner des lésions structurelles et tubulaires et des effets néphrotoxiques permanents.

L'aldostérone module le tonus de la vascularisation rénale. Bobadilla et al ont montré dans des modèles animaux des dommages cytotoxiques en utilisant la cyclosporine ; qu'un blocage des récepteurs minéralocorticoïdes avec de la spironolactone réduit les lésions rénales structurelles et prévient également le dysfonctionnement rénal dû aux vasoconstrictions afférentes et efférentes. Ce groupe a également montré qu'un traitement prophylactique par la spironolactone prévient complètement les dysfonctionnements rénaux et les signes histologiques de lésion tubulaire des lésions d'ischémie-reperfusion. Et a également démontré la capacité de la spironolactone dans des modèles animaux à protéger le rein après l'établissement d'une agression ischémique, lorsque la spironolactone a été administrée immédiatement ou 3h après l'agression ischémique rénale, réduisant les niveaux de biomarqueurs sensibles tels que Kim-1 et Hsp70.

L'hypothèse des investigateurs est que l'administration de spironolactone chez les patients traités par AmB aidera à maintenir des taux plasmatiques de potassium significativement plus élevés et aidera à réduire la supplémentation en potassium et en magnésium. De plus la spironolactone va aider à réduire l'excrétion urinaire de potassium.

Les investigateurs proposent un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo approuvé par le comité d'éthique local, pour comparer l'efficacité et la sécurité de la spironolactone pour réduire les dérangements électrolytiques dans trois groupes : AmB et placebo, AmB et spironolactone 100 mg une fois par jour, AmB et spironolactone 100 mg deux fois par jour. Les enquêteurs comprendront 12 patients par groupe. Les chercheurs recueilleront quotidiennement la créatinine plasmatique, le sodium, le potassium, l'urée et le potassium urinaire, ainsi que les valeurs des suppléments de potassium et de magnésium administrés par voie orale ou parentérale. Les chercheurs recueilleront également d'ici 7 jours les niveaux urinaires de NGAL, KIM-1 et Hsp-70 en tant que marqueurs de lésions tubulaires.