Uso dello spironolattone per la prevenzione delle anomalie elettrolitiche nei pazienti trattati con amfotericina B

Scopo Le infezioni fungine invasive causano significativa morbilità e mortalità nei pazienti immunocompromessi.

L'amfotericina B desossicolato (AmB) è un agente antimicotico polienico. L'ampio spettro di attività ha contribuito a considerarlo il gold standard della terapia antimicotica nonostante fosse associato a un'elevata incidenza di eventi avversi correlati all'infusione.

Gli AmB esercitano il loro effetto antimicotico legandosi all'ergosterolo; uno sterolo simile al colesterolo presente nelle membrane delle cellule fungine. Tuttavia AmB si lega anche alle molecole di colesterolo nelle membrane cellulari dei mammiferi formando pori e vacuoli intramembranosi nel tubulo contorto distale del rene producendo i suoi effetti nefrotossici.

La nefrotossicità è il principale effetto avverso dell'AmB, che spesso limita le somministrazioni a pieno dosaggio; si manifesta come danno renale acuto, compromissione della capacità di concentrazione renale, aumento della secrezione urinaria di potassio attraverso l'ATPasi tubulare Na+/K+, acidosi tubulare renale di tipo 1, che aumenta l'eliminazione del potassio, e perdita di magnesio. Inoltre la deplezione di potassio potenzia la tossicità tubulare di AmB.

La gestione della perdita di potassio può essere difficile, anche alte dosi endovenose di cloruro di potassio possono non essere completamente efficaci nel correggere l'ipokaliemia. È stato sondato l'uso di diuretici risparmiatori di potassio per limitare la perdita di elettroliti nei pazienti trattati con AmB.

Nel 1988 Smith et al, hanno dimostrato che l'amiloride era ben tollerato e forniva un controllo efficace del potassio plasmatico nei pazienti trattati con AmB. Questo risultato è stato confermato nel 2001 da Bearden et al. Tuttavia nel nostro Paese l'unica presentazione commerciale disponibile di amiloride contiene anche idroclorotiazide, limitandone l'uso in tali pazienti.

Lo spironolattone agisce sul tubulo renale distale mediante inibizione competitiva dell'aldosterone, bloccando così lo scambio tra sodio e potassio e idrogeno nei tubuli distali e nei dotti collettori. Questi agenti producono una diuresi di sodio che si traduce in ritenzione di potassio. Esiste solo uno studio clinico di Ural et al, che utilizza lo spironolattone per prevenire l'ipokaliemia in ventisei pazienti neutropenici in trattamento con AmB; hanno dimostrato che quei pazienti che ricevevano in concomitanza AmB e spironolattone (100 mg bid) avevano livelli plasmatici di potassio significativamente più alti rispetto a quelli che ricevevano AmB da solo ( P = 0, 0027) e richiedevano un'integrazione di potassio significativamente inferiore per mantenere il loro potassio plasmatico entro il range normale ( P = 0, 022) .

La vasocostrizione renale sembra svolgere un ruolo importante nella riduzione del GFR indotta da AmB; l'ischemia ricorrente può portare a danni strutturali e tubulari ed effetti nefrotossici permanenti.

L'aldosterone modula il tono del sistema vascolare renale. Bobadilla et al. hanno mostrato in modelli animali danni citotossici usando la ciclosporina; che un blocco del recettore dei mineralcorticoidi con spironolattone riduce il danno renale strutturale e previene anche la disfunzione renale dovuta a vasocostrizione afferente ed efferente. Questo gruppo ha anche dimostrato che il trattamento profilattico con spironolattone previene completamente la disfunzione renale ei segni istologici di danno tubulare da lesioni da ischemia-riperfusione. E ha anche dimostrato la capacità dello spironolattone in modelli animali di proteggere il rene dopo aver stabilito un insulto ischemico, quando lo spironolattone è stato somministrato immediatamente o 3 ore dopo che si era verificato l'insulto ischemico renale, riducendo i livelli di biomarcatori sensibili come Kim-1 e Hsp70.

L'ipotesi dei ricercatori è che la somministrazione di spironolattone nei pazienti trattati con AmB aiuterà a mantenere livelli plasmatici di potassio significativamente più alti e contribuirà a ridurre l'integrazione di potassio e magnesio. Inoltre lo spironolattone contribuirà a ridurre l'escrezione urinaria di potassio.

I ricercatori propongono uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, approvato dal comitato etico locale, per confrontare l'efficacia e la sicurezza dello spironolattone per ridurre gli squilibri elettrolitici in tre gruppi: AmB e placebo, AmB e spironolattone 100 mg una volta al giorno, AmB e spironolattone 100 mg due volte al giorno. Gli investigatori includeranno 12 pazienti per gruppo. I ricercatori raccoglieranno quotidianamente la creatinina plasmatica, il sodio, il potassio, l'azotemia e il potassio urinario, nonché i valori degli integratori di potassio e magnesio somministrati per via orale o parenterale. I ricercatori raccoglieranno anche entro 7 giorni i livelli urinari di NGAL, KIM-1 e Hsp-70 come marcatori di danno tubulare.