Gebruik van spironolacton voor de preventie van elektrolytenafwijkingen bij patiënten die worden behandeld met amfotericine B

Doel Invasieve schimmelinfecties veroorzaken aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij immuungecompromitteerde patiënten.

Amfotericine B-deoxycholaat (AmB) is een polyeen antischimmelmiddel. Het brede werkingsspectrum droeg ertoe bij dat het werd beschouwd als de gouden standaard voor antischimmeltherapie, ondanks dat het geassocieerd is met een hoge incidentie van infusiegerelateerde bijwerkingen.

AmB oefent hun antischimmeleffect uit door zich te binden aan ergosterol; een sterol vergelijkbaar met cholesterol dat wordt aangetroffen in celmembranen van schimmels. AmB bindt zich echter ook aan cholesterolmoleculen in celmembranen van zoogdieren die intramembraneuze poriën en vacuolen vormen in de distale ingewikkelde tubulus van de nier, waardoor de nefrotoxische effecten ontstaan.

Nefrotoxiciteit is het belangrijkste nadelige effect van AmB, waardoor toedieningen van de volledige dosering vaak worden beperkt; het manifesteert zich als acuut nierletsel, verminderd concentratievermogen van de nieren, verhoogde urinaire kaliumsecretie door tubulaire Na+/K+ ATPase, type-1 renale tubulaire acidose, die de eliminatie van kalium verhoogt, en magnesiumverspilling. Bovendien versterkt kaliumdepletie de tubulaire toxiciteit van AmB.

Het beheer van kaliumverspilling kan moeilijk zijn, zelfs hoge intraveneuze doses kaliumchloride zijn mogelijk niet volledig effectief bij het corrigeren van de hypokaliëmie. Er is onderzoek gedaan naar het gebruik van kaliumsparende diuretica om de verspilling van elektrolyten te beperken bij patiënten die met AmB worden behandeld.

In 1988 toonden Smith et al aan dat amiloride goed werd verdragen en een effectieve controle van het plasmakalium opleverde bij patiënten die met AmB werden behandeld. Deze bevinding werd in 2001 bevestigd door Bearden et al. In ons land bevat de enige beschikbare commerciële presentatie van amiloride echter ook hydrochloorthiazide, waardoor het gebruik ervan bij dergelijke patiënten wordt beperkt.

Spironolacton werkt op de distale niertubuli door competitieve remming van aldosteron, waardoor de uitwisseling tussen natrium en zowel kalium als waterstof in de distale tubuli en verzamelkanalen wordt geblokkeerd. Deze middelen produceren een natriumdiurese die resulteert in kaliumretentie. Er is slechts één klinisch onderzoek door Ural et al, waarbij spironolacton wordt gebruikt om hypokaliëmie te voorkomen bij zesentwintig neutropene patiënten die met AmB worden behandeld; ze toonden aan dat de patiënten die gelijktijdig AmB en spironolacton (100 mg tweemaal daags) kregen, significant hogere plasmakaliumspiegels hadden dan degenen die alleen AmB kregen (P=0,0027) en significant minder kaliumsuppletie nodig hadden om hun plasmakalium binnen het normale bereik te houden (P=0,022) .

Renale vasoconstrictie lijkt een belangrijke rol te spelen bij de door AmB geïnduceerde verlaging van de GFR; terugkerende ischemie kan leiden tot structurele en tubulaire schade en blijvende nefrotoxische effecten.

Aldosteron moduleert de tonus van het niervasculatuur. Bobadilla et al. hebben in diermodellen cytotoxische schade aangetoond met behulp van cyclosporine; dat een mineralocorticoïdreceptorblokkade met spironolacton de structurele nierbeschadiging vermindert en ook nierdisfunctie als gevolg van afferente en efferente vasoconstricties voorkomt. Deze groep heeft ook aangetoond dat profylactische behandeling met spironolacton nierdisfunctie en histologische tekenen van tubulair letsel door ischemie-reperfusieletsel volledig voorkomt. En heeft ook het vermogen van spironolacton in diermodellen aangetoond om de nier te beschermen na het vaststellen van een ischemische beschadiging, wanneer spironolacton onmiddellijk of 3 uur nadat de nierischemische beschadiging was opgetreden, werd toegediend, waardoor de niveaus van gevoelige biomarkers zoals Kim-1 en Hsp70 werden verlaagd.

De hypothese van de onderzoekers is dat toediening van spironolacton aan patiënten die met AmB worden behandeld, zal helpen om significant hogere kaliumspiegels in het plasma te handhaven en zal helpen om kalium- en magnesiumsuppletie te verminderen. Bovendien helpt spironolacton de urinaire excretie van kalium te verminderen.

De onderzoekers stellen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie voor, goedgekeurd door de lokale ethische commissie, om de werkzaamheid en veiligheid van spironolacton te vergelijken om elektrolytische stoornissen te verminderen in drie groepen: AmB en placebo, AmB en spironolacton 100 mg eenmaal daags, AmB en spironolacton 100 mg tweemaal daags. De onderzoekers zullen 12 patiënten per groep opnemen. Onderzoekers zullen dagelijks plasmacreatinine, natrium, kalium, BUN en urinair kalium verzamelen, evenals de waarden van kalium- en magnesiumsupplementen die oraal of parenteraal worden toegediend. De onderzoekers zullen ook tegen 7 dagen urinaire niveaus van NGAL, KIM-1 en Hsp-70 verzamelen als markers voor tubulaire letsels.