Anvendelse af spironolacton til forebyggelse af elektrolytabnormiteter hos patienter behandlet med amphotericin B

Formål Invasive svampeinfektioner forårsager betydelig morbiditet og dødelighed hos immunkompromitterede patienter.

Amphotericin B-deoxycholat (AmB) er et antisvampemiddel af polyen. Det brede aktivitetsspektrum bidrog til, at det blev betragtet som den gyldne standard for antifungal terapi på trods af at det var forbundet med høje forekomster af infusionsrelaterede bivirkninger.

AmB udøver deres antifungale virkning ved at binde til ergosterol; en sterol, der ligner kolesterol, der findes i svampecellemembraner. AmB binder sig imidlertid også til kolesterolmolekyler i pattedyrs cellemembraner og danner intramembranøse porer og vakuoler i nyrens distale indviklede tubuli, hvilket frembringer dets nefrotoksiske virkninger.

Nefrotoksicitet er den største uønskede virkning af AmB, som ofte begrænser indgivelser af fuld dosis; det viser sig som akut nyreskade, nedsat nyrekoncentrationsevne, øget urinkaliumsekretion gennem tubulær Na+/K+ ATPase, type-1 renal tubulær acidose, som øger elimineringen af ​​kalium og magnesiumspild. Desuden forstærker kaliumdepletering den tubulære toksicitet af AmB.

Håndteringen af ​​kaliumsvind kan være vanskelig, selv høje intravenøse doser af kaliumchlorid er muligvis ikke fuldt ud effektive til at korrigere hypokaliæmien. Det er blevet undersøgt brugen af ​​kaliumbesparende diuretika for at begrænse elektrolytspild hos patienter behandlet med AmB.

I 1988 demonstrerede Smith et al., at amilorid var veltolereret og gav effektiv kontrol af plasmakalium hos patienter behandlet med AmB. Dette fund blev bekræftet i 2001 af Bearden et al. Men i vores land indeholder den eneste tilgængelige kommercielle præsentation af amilorid også hydrochlorthiazid, hvilket begrænser dets anvendelse til sådanne patienter.

Spironolacton virker på den distale nyretubuli ved kompetitiv hæmning af aldosteron og blokerer derved udvekslingen mellem natrium og både kalium og hydrogen i de distale tubuli og opsamlingskanaler. Disse midler producerer en natriumdiurese, som resulterer i kaliumretention. Der er kun ét klinisk forsøg af Ural et al., der anvender spironolacton til at forhindre hypokaliæmi hos 26 neutropene patienter i AmB-behandling; de viste, at de patienter, der samtidig fik AmB og spironolacton (100 mg to gange daglig) havde signifikant højere plasmakaliumniveauer end dem, der fik AmB alene (P=0,0027) og krævede signifikant mindre kaliumtilskud for at holde deres plasmakalium inden for normalområdet (P=0,022) .

Renal vasokonstriktion synes at spille en stor rolle i AmB-induceret reduktion i GFR; tilbagevendende iskæmi kan føre til strukturel og rørformet skade og permanente nefrotoksiske virkninger.

Aldosteron modulerer tonen i nyrevaskulaturen. Bobadilla et al. har i dyremodeller vist cytotoksisk skade ved anvendelse af cyclosporin; at en mineralokortikoid receptorblokade med spironolacton reducerer den strukturelle nyreskade, og forhindrer desuden nyreinsufficiens på grund af afferente og efferente vasokonstriktioner. Denne gruppe har også vist, at profylaktisk behandling med spironolacton fuldstændig forhindrer nyreinsufficiens og histologiske tegn på tubulær skade fra iskæmi-reperfusionsskader. Og har også demonstreret evnen af ​​spironolacton i dyremodeller til at beskytte nyren efter etablering af en iskæmisk fornærmelse, når spironolacton blev administreret umiddelbart eller 3 timer efter den renale iskæmiske skade var opstået, hvilket reducerede niveauer af følsomme biomarkører såsom Kim-1 og Hsp70.

Efterforskernes hypotese er, at administration af spironolacton til patienter behandlet med AmB vil bidrage til at opretholde betydeligt højere plasmakaliumniveauer og vil medvirke til at reducere kalium- og magnesiumtilskud. Desuden vil spironolacton hjælpe med at reducere urinudskillelsen af ​​kalium.

Efterforskerne foreslår et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg godkendt af den lokale etiske komité for at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​spironolacton for at reducere elektrolytiske forstyrrelser i tre grupper: AmB og placebo, AmB og spironolacton 100 mg én gang dagligt, AmB og spironolacton 100 mg to gange dagligt. Efterforskerne vil omfatte 12 patienter pr. gruppe. Forskere vil indsamle daglig plasmakreatinin, natrium, kalium, BUN og urinkalium samt værdierne af kalium- og magnesiumtilskud administreret oralt eller parenteralt. Forskerne vil også inden for 7 dage indsamle urinniveauer af NGAL, KIM-1 og Hsp-70 som tubulære skadesmarkører.