Verwendung von Spironolacton zur Vorbeugung von Elektrolytstörungen bei Patienten, die mit Amphotericin B behandelt werden

Zweck Invasive Pilzinfektionen verursachen bei immungeschwächten Patienten eine erhebliche Morbidität und Mortalität.

Amphotericin B-Desoxycholat (AmB) ist ein Polyen-Antimykotikum. Das breite Wirkungsspektrum trug dazu bei, dass es als Goldstandard der Antimykotika-Therapie gilt, obwohl es mit einer hohen Inzidenz infusionsbedingter unerwünschter Ereignisse verbunden ist.

AmB entfaltet seine antimykotische Wirkung durch die Bindung an Ergosterol; ein dem Cholesterin ähnliches Sterol, das in den Zellmembranen von Pilzen vorkommt. AmB bindet jedoch auch an Cholesterinmoleküle in Zellmembranen von Säugetieren und bildet intramembranöse Poren und Vakuolen im distalen gewundenen Tubulus der Niere, was zu seinen nephrotoxischen Wirkungen führt.

Nephrotoxizität ist die größte Nebenwirkung von AmB und schränkt häufig die Verabreichung der vollen Dosierung ein. Es äußert sich in einer akuten Nierenschädigung, einer beeinträchtigten Konzentrationsfähigkeit der Nieren, einer erhöhten Kaliumsekretion im Urin durch tubuläre Na+/K+-ATPase, einer renalen tubulären Azidose vom Typ 1, die die Ausscheidung von Kalium erhöht, und einer Magnesiumverschwendung. Darüber hinaus verstärkt Kaliummangel die tubuläre Toxizität von AmB.

Die Behandlung der Kaliumverschwendung kann schwierig sein, und selbst hohe intravenöse Dosen von Kaliumchlorid sind möglicherweise nicht vollständig wirksam bei der Korrektur der Hypokaliämie. Es wurde der Einsatz kaliumsparender Diuretika zur Begrenzung der Elektrolytverschwendung bei mit AmB behandelten Patienten untersucht.

Im Jahr 1988 zeigten Smith et al., dass Amilorid gut verträglich war und bei mit AmB behandelten Patienten eine wirksame Kontrolle des Plasmakaliums ermöglichte. Dieser Befund wurde 2001 von Bearden et al. bestätigt. Allerdings enthält die einzige in unserem Land erhältliche kommerzielle Darreichungsform von Amilorid auch Hydrochlorothiazid, was die Anwendung bei solchen Patienten einschränkt.

Spironolacton wirkt auf den distalen Nierentubulus durch kompetitive Hemmung von Aldosteron und blockiert dadurch den Austausch zwischen Natrium und sowohl Kalium als auch Wasserstoff in den distalen Tubuli und Sammelrohren. Diese Wirkstoffe bewirken eine Natriumdiurese, die zu einer Kaliumretention führt. Es gibt nur eine klinische Studie von Ural et al., in der Spironolacton zur Vorbeugung von Hypokaliämie bei 26 neutropenischen Patienten unter AmB-Behandlung eingesetzt wurde; Sie zeigten, dass die Patienten, die gleichzeitig AmB und Spironolacton (100 mg zweimal täglich) erhielten, signifikant höhere Plasmakaliumspiegel aufwiesen als diejenigen, die AmB allein erhielten (P = 0,0027) und deutlich weniger Kaliumsupplementierung benötigten, um ihr Plasmakalium im normalen Bereich zu halten (P = 0,022). .

Die renale Vasokonstriktion scheint eine wichtige Rolle bei der durch AmB induzierten Verringerung der GFR zu spielen; Wiederkehrende Ischämie kann zu strukturellen und tubulären Schäden und dauerhaften nephrotoxischen Wirkungen führen.

Aldosteron moduliert den Tonus des Nierengefäßsystems. Bobadilla et al. haben in Tiermodellen zytotoxische Schäden unter Verwendung von Cyclosporin gezeigt; dass eine Mineralokortikoidrezeptorblockade mit Spironolacton die strukturelle Nierenschädigung reduziert und außerdem Nierenfunktionsstörungen aufgrund afferenter und efferenter Vasokonstriktionen verhindert. Diese Gruppe hat auch gezeigt, dass die prophylaktische Behandlung mit Spironolacton Nierenfunktionsstörungen und histologische Anzeichen einer tubulären Verletzung aufgrund von Ischämie-Reperfusionsverletzungen vollständig verhindert. Außerdem wurde in Tiermodellen die Fähigkeit von Spironolacton nachgewiesen, die Niere nach Auftreten eines ischämischen Insults zu schützen, wenn Spironolacton unmittelbar oder drei Stunden nach Auftreten des renalen ischämischen Insults verabreicht wurde, wodurch die Spiegel empfindlicher Biomarker wie Kim-1 und Hsp70 gesenkt wurden.

Die Hypothese der Forscher ist, dass die Verabreichung von Spironolacton bei Patienten, die mit AmB behandelt werden, dazu beiträgt, deutlich höhere Kaliumspiegel im Plasma aufrechtzuerhalten und die Kalium- und Magnesiumergänzung zu reduzieren. Darüber hinaus trägt Spironolacton dazu bei, die Kaliumausscheidung im Urin zu verringern.

Die Forscher schlagen eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie vor, die von der örtlichen Ethikkommission genehmigt wurde, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Spironolacton zur Reduzierung von Elektrolytstörungen in drei Gruppen zu vergleichen: AmB und Placebo, AmB und Spironolacton 100 mg einmal täglich, AmB und Spironolacton 100 mg zweimal täglich. Die Forscher werden 12 Patienten pro Gruppe umfassen. Die Forscher werden täglich Plasma-Kreatinin, Natrium, Kalium, BUN und Kalium im Urin sowie die Werte von oral oder parenteral verabreichten Kalium- und Magnesiumpräparaten erfassen. Die Forscher werden auch nach 7 Tagen Urinspiegel von NGAL, KIM-1 und Hsp-70 als Marker für tubuläre Verletzungen sammeln.