Použití spironolaktonu k prevenci elektrolytových abnormalit u pacientů léčených amfotericinem B

Účel Invazivní mykotické infekce způsobují významnou morbiditu a mortalitu u imunokompromitovaných pacientů.

Amfotericin B deoxycholát (AmB) je polyenové antifungální činidlo. Široké spektrum účinku přispělo k tomu, že byl považován za zlatý standard antimykotické terapie, přestože byl spojen s vysokým výskytem nežádoucích účinků souvisejících s infuzí.

AmB uplatňuje svůj antifungální účinek vazbou na ergosterol; sterol podobný cholesterolu, který se nachází v buněčných membránách hub. AmB se však také váže na molekuly cholesterolu v membránách savčích buněk a vytváří intramembranózní póry a vakuoly v distálním stočeném tubulu ledviny, což má nefrotoxické účinky.

Nefrotoxicita je hlavním nepříznivým účinkem AmB, který často omezuje podávání plné dávky; projevuje se akutním poškozením ledvin, poruchou koncentrační schopnosti ledvin, zvýšenou sekrecí draslíku močí prostřednictvím tubulární Na+/K+ ATPázy, renální tubulární acidózou typu 1, která zvyšuje eliminaci draslíku, a plýtváním hořčíkem. Kromě toho deplece draslíku potencuje tubulární toxicitu AmB.

Řízení plýtvání draslíkem může být obtížné, dokonce ani vysoké intravenózní dávky chloridu draselného nemusí být plně účinné při úpravě hypokalemie. Bylo zkoumáno použití draslík šetřících diuretik k omezení plýtvání elektrolyty u pacientů léčených AmB.

V roce 1988 Smith et al prokázali, že amilorid byl dobře tolerován a poskytoval účinnou kontrolu plazmatického draslíku u pacientů léčených AmB. Toto zjištění potvrdili v roce 2001 Bearden et al. V naší zemi však jediná dostupná komerční prezentace amiloridu obsahuje také hydrochlorothiazid, což omezuje jeho použití u těchto pacientů.

Spironolakton působí na distální tubulus ledvin kompetitivní inhibicí aldosteronu, čímž blokuje výměnu mezi sodíkem a draslíkem a vodíkem v distálních tubulech a sběrných kanálcích. Tyto látky vyvolávají sodíkovou diurézu, která vede k retenci draslíku. Existuje pouze jedna klinická studie, kterou provedli Ural et al, používající spironolakton k prevenci hypokalemie u dvaceti šesti neutropenických pacientů na léčbě AmB; prokázali, že pacienti užívající současně AmB a spironolakton (100 mg dvakrát denně) měli významně vyšší hladiny draslíku v plazmě než pacienti užívající samotný AmB (P=0,0027) a vyžadovali významně menší suplementaci draslíku k udržení draslíku v plazmě v normálním rozmezí (P=0,022). .

Zdá se, že renální vazokonstrikce hraje hlavní roli v AmB indukovaném snížení GFR; recidivující ischemie může vést ke strukturálnímu a tubulárnímu poškození a trvalým nefrotoxickým účinkům.

Aldosteron moduluje tonus renální vaskulatury. Bobadilla et al prokázali na zvířecích modelech cytotoxického poškození s použitím cyklosporinu; že blokáda mineralokortikoidního receptoru spironolaktonem snižuje strukturální poškození ledvin a také zabraňuje renální dysfunkci v důsledku aferentních a eferentních vazokonstrikcí. Tato skupina také prokázala, že profylaktická léčba spironolaktonem zcela zabraňuje renální dysfunkci a histologickým známkám tubulárního poškození z ischemicko-reperfuzních poranění. A také prokázal schopnost spironolaktonu na zvířecích modelech chránit ledviny po vzniku ischemického poškození, když byl spironolakton podán okamžitě nebo 3 hodiny poté, co došlo k ischemickému poškození ledvin, což snižuje hladiny citlivých biomarkerů, jako je Kim-1 a Hsp70.

Hypotézou vyšetřovatelů je, že podávání spironolaktonu pacientům léčeným AmB pomůže udržet významně vyšší plazmatické hladiny draslíku a pomůže snížit suplementaci draslíku a hořčíku. Navíc spironolakton pomůže snížit vylučování draslíku močí.

Vyšetřovatelé navrhují randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii schválenou místní etickou komisí, aby porovnali účinnost a bezpečnost spironolaktonu ke snížení elektrolytických poruch ve třech skupinách: AmB a placebo, AmB a spironolakton 100 mg jednou denně, AmB a spironolakton 100 mg dvakrát denně. Výzkumníci budou zahrnovat 12 pacientů na skupinu. Výzkumníci budou denně shromažďovat plazmatický kreatinin, sodík, draslík, BUN a draslík v moči, stejně jako hodnoty doplňků draslíku a hořčíku podávaných perorálně nebo parenterálně. Výzkumníci také shromáždí do 7 dnů hladiny NGAL, KIM-1 a Hsp-70 v moči jako markery tubulárního poškození.