Användning av spironolakton för att förebygga elektrolytavvikelser hos patienter som behandlas med amfotericin B

Syfte Invasiva svampinfektioner orsakar betydande sjuklighet och dödlighet hos patienter med nedsatt immunförsvar.

Amfotericin B-deoxicholat (AmB) är ett antimykotika av polyen. Det breda spektrumet av aktivitet bidrog till att det ansågs vara den gyllene standarden för svampdödande terapi trots att det var förknippat med höga incidenser av infusionsrelaterade biverkningar.

AmB utövar sin svampdödande effekt och binder till ergosterol; en sterol som liknar kolesterol som finns i svampcellmembran. Emellertid binder AmB också till kolesterolmolekyler i däggdjurscellmembran och bildar intramembranösa porer och vakuoler i njurens distala hopvikta tubuli, vilket ger dess nefrotoxiska effekter.

Nefrotoxicitet är den huvudsakliga negativa effekten av AmB, som ofta begränsar administrering av full dos; det visar sig som akut njurskada, nedsatt njurkoncentrationsförmåga, förstärkt kaliumutsöndring i urinen genom tubulär Na+/K+ ATPas, typ-1 renal tubulär acidos, vilket ökar elimineringen av kalium och magnesiumförlust. Dessutom förstärker kaliumutarmningen den tubulära toxiciteten hos AmB.

Hanteringen av kaliumsvinn kan vara svårt, även höga intravenösa doser av kaliumklorid kanske inte är fullt effektiva för att korrigera hypokalemin. Det har undersökts användning av kaliumsparande diuretika för att begränsa elektrolytförlust hos patienter som behandlas med AmB.

År 1988 visade Smith et al att amilorid tolererades väl och gav effektiv kontroll av plasmakalium hos patienter som behandlades med AmB. Detta fynd bekräftades 2001 av Bearden et al. Men i vårt land innehåller den enda tillgängliga kommersiella presentationen av amilorid också hydroklortiazid, vilket begränsar dess användning hos sådana patienter.

Spironolakton verkar på den distala njurtubuli genom kompetitiv hämning av aldosteron, och blockerar därigenom utbytet mellan natrium och både kalium och väte i de distala tubuli och uppsamlingskanaler. Dessa medel producerar en natriumdiures som resulterar i kaliumretention. Det finns bara en klinisk prövning av Ural et al, med spironolakton för att förhindra hypokalemi hos tjugosex neutropena patienter på AmB-behandling; de visade att de patienter som samtidigt fick AmB och spironolakton (100 mg två gånger dagligen) hade signifikant högre plasmakaliumnivåer än de som fick AmB enbart (P=0,0027) och krävde signifikant mindre kaliumtillskott för att hålla sitt plasmakalium inom normalområdet (P=0,022) .

Renal vasokonstriktion verkar spela en viktig roll i AmB-inducerad minskning av GFR; återkommande ischemi kan leda till strukturella och tubulära skador och permanenta nefrotoxiska effekter.

Aldosteron modulerar tonen i njurkärlen. Bobadilla et al har i djurmodeller visat cytotoxiska skador med användning av cyklosporin; att en mineralokortikoidreceptorblockad med spironolakton minskar den strukturella njurskadan, och även förhindrar njurdysfunktion på grund av afferenta och efferenta kärlsammandragningar. Denna grupp har också visat att profylaktisk behandling med spironolakton helt förhindrar njurdysfunktion och histologiska tecken på tubulär skada från ischemi-reperfusionsskador. Och har också visat förmågan hos spironolakton i djurmodeller att skydda njuren efter att ha etablerat en ischemisk förolämpning, när spironolakton administrerades omedelbart eller 3 timmar efter att den renala ischemiska förolämpningen hade inträffat, vilket minskade nivåerna av känsliga biomarkörer som Kim-1 och Hsp70.

Utredarnas hypotes är att administrering av spironolakton till patienter som behandlas med AmB kommer att bidra till att upprätthålla betydligt högre plasmanivåer av kalium och kommer att bidra till att minska kalium- och magnesiumtillskott. Dessutom hjälper spironolakton att minska utsöndringen av kalium i urinen.

Utredarna föreslår en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie godkänd av den lokala etiska kommittén, för att jämföra effektiviteten och säkerheten för spironolakton för att minska elektrolytiska störningar i tre grupper: AmB och placebo, AmB och spironolakton 100 mg en gång om dagen, AmB och spironolakton 100 mg två gånger om dagen. Utredarna kommer att omfatta 12 patienter per grupp. Forskare kommer att samla daglig plasmakreatinin, natrium, kalium, BUN och urinkalium, samt värdena av kalium- och magnesiumtillskott som administreras oralt eller parenteralt. Forskarna kommer också att samla in urinnivåer av NGAL, KIM-1 och Hsp-70 inom 7 dagar som tubulära skademarkörer.