GM604 フェーズ 2A 無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験 筋萎縮性側索疾患 (ALS) (GALS)

バックグラウンド

1. 1990 年代初頭、Genervon は、中枢神経系 / 末梢神経系 (CNS/PNS) およびまれな運動ニューロンの疾患と障害が、インタラクティブな動的ネットワーク内の多くの非優性エフェクターの非常に複雑で多因子的なプロセスの相互作用を伴うという仮説を立てました。 そのため、Genervon はその医薬品開発戦略について、古典的な単一標的医薬品開発パラダイムが治癒につながる可能性は低いと判断しました。
2. Genervon はまた、老化が最初の多因子の引き金であり、年月が経つにつれて複数の欠陥または劣化した遺伝子産物が蓄積する可能性が高いという仮説を立てました。 しかし、多くの人間の神経障害の治療の鍵は、神経障害の発症と一致するその後の一般的な終末カスケードにあります。 終末カスケードには、ニューロンの最終的な終焉につながる相互作用的な多因子病原性メカニズムの共有経路が含まれます。 したがって、Genervon の戦略は、中枢神経系の個別の領域でニューロン死の引き金や残骸を見つけないことです。
3. Genervon は、複数の経路と遺伝子を動的かつ相互作用的に調節できる医薬品を設計する人間の能力には限界があることを認識していました。 したがって、可能な医薬品開発戦略の 1 つは、人間の神経系の発生、監視、および修正を制御する内因性の初期段階の調節分子を見つけることです。
4. Genervon は、胎児シグナル調節因子を見つけるために、Protein Bands Selection by Function という新しい独自の技術プラットフォームを開発しました。 発見の 1 つは、ヒト運動神経栄養因子 (MNTF) と名付けられた 33 アミノ酸のペプチド、その遺伝子配列、および染色体の位置です。
5. Genervon は、より大きなタンパク質内の活性部位を見つけるために、In Silico Analysis という別の新しいプラットフォームを開発しました。 MNTF ペプチド内で、Genervon は、神経系の発達、保護、修正を司る 9 つの胚段階のヒト多因子マスターレギュレーターのファミリーを特定しました。 これらの主要調節因子は、胚/胎児発生の第 9 週に高度に発現します。これは信じられないほど複雑な時期ですが、真に驚くべき一貫性も備えています。
6. Genervon は、CNS/PNS の疾患修飾、および相互作用する多因子病原性メカニズムの共有経路または共通経路を伴う神経変性疾患および障害のために、GM6 と名付けられた 9 つのマスターレギュレーターの 1 つを開発しました。 GM6 は、インスリン受容体ベータ サブユニットと、同じサブユニットを持つインスリン成長因子受容体 1 および受容体 2 (IGF1R/IGF2R) に結合します。 GM6 は血液脳関門 (BBB) を貫通し、複数の経路を介して多くの適切な遺伝子を活性化して、神経系からの動的な苦痛信号に応答して、抗炎症、抗アポトーシス、抗酸化、および再生効果を誘発します。
7. GM6 は、GM604、GM602、GM608 とも呼ばれます。 ALSの適応症にはGM604という薬名が付けられています。 GM602 はストローク指示に割り当てられます。 GM608はパーキンソン病の適応症に指定されています。
8. 治験薬 GM604 は、研究では GM6 とも呼ばれるヒト運動神経栄養因子 (MNTF) の 9 つの活性部位の 1 つと同一の配列を持つ調節/シグナル伝達ペプチドです。 MNTF は、特定のヒト染色体位置を持つ神経系の新規ヒト内因性発達段階ニューロトロフィンです。
9. 前臨床有効性研究: 研究者の前臨床動物研究は、静脈内注射された GM604 が血液脳関門を通過して脳に入ることができることを示しました。 GM604 は、ALS、虚血性脳卒中、脊髄損傷、パーキンソン病 (PD)、多発性硬化症 (MS)、アルツハイマー病 (AD)、ハンチントン病 (HD) を含む多数の CNS 疾患のさまざまな in vitro および動物モデルで神経保護を示しています。 .
10. GM6 は、さまざまな CNS 疾患を持つ患者のヒト CSF 中の可溶性炎症因子に対して、in vitro でニューロンの神経保護を提供しました。 ALS 患者の CSF への曝露後、ニューロンの生存率が 175%、AD 患者の CSF で 191%、PD 患者の CSF で 198%、脳卒中患者の CSF で 205%、MS 患者の CSF で 246% 増加しました。 HD 患者の CSF では 273% です。
11. 動物モデルにおける前臨床研究は、GM604 が ALS、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、および脳卒中の動物モデルにおける神経保護剤であることを示しています。 ALS モデルでは、Jackson Lab ストック #G93A の SOD1 マウスを 0、1、および 5 mg/kg の GM604 で処理しました。 ＳＯＤ１マウスを、疾患発症年齢、死亡年齢、および疾患の行動発現について検査した（ＣＳ＝臨床スコア）。 GM604 は ALS マウス SOD1 の寿命を 30% [(163.5-126)/126 = 30%]、臨床スコアの中央値が 53% 遅れ、症状の発症が 27% [(145.5-114.5)/114.5 = 27%] 5 mg/kg の用量で遅れた。 結論として、GM6 は、病気の発症年齢、死亡年齢を遅らせ、握力と回転棒のパフォーマンスを向上させ、治療動物の臨床スコアを改善するという点で、用量依存的な効果を有意に示したということです。
12. 研究者は、Wobbler マウス モデルの研究の後半で、SOD1 マウス モデルの最適用量はおそらく 20 mg/kg であり、SOD1 マウス研究で 20 mg/kg が使用された場合、おそらくさらに顕著な効果が見られることを発見しました。
13. GM604 20mg/kg は、生存期間を 500% 劇的に延長し (7-14 週から 55-65 週へと 6 倍)、対照動物と低用量の GM6 で治療した動物は、握力の継続的な低下を示しました。 GM6 を 10 ～ 20 mg/kg で処理した Wobbler マウスは、4 週間にわたって握力の改善を示しました (3 倍)。 GM604 10 および 20 mg/kg 治療は、治療後 8 週間まで体重の有意な増加を示しました。

結論は、GM604 が神経疾患の in vivo マウス モデルで有効であることがわかったということです。 GM604 の有効性は用量依存的であり、GM604 がさまざまな神経障害の治療に有益である可能性があることを示しています。

根拠

1. このパイロット試験は、原理の証明をテストするように設計されています。つまり、この薬剤による2週間のIVボーラス治療が（1）治療後にALSタンパク質の発現（標的バイオマーカーおよび有効性バイオマーカー）を変化させることができるかどうか、（2）ALSの予備的効果測定値を有するかどうかを判断するために設計されています。疾患の臨床的進行。
2. 以前の人間の経験: 第 1 相臨床試験研究が完了しました。 第 1 相試験の主な目的は、安全性と忍容性を決定し、GM602 を 0.5、1.5、および 5.0 mg/kg でヒト被験者に単回ボーラス静脈内投与として投与し、3 日連続で5.0 mg/kg の安全で許容される最高用量の GM602。 第 1 相試験では、GM602 の 5.0 mg/kg の 3 回連続の毎日の投与が安全で許容されることが確立されました。
3. 同時に、GM6 を使用したその他の治験薬 (IND) および進行中の臨床試験は次のとおりです。

IND 77,789: 「急性中大脳動脈虚血性脳卒中患者における GM602 の有効性と安全性を 18 時間の治療ウィンドウ内で評価するための第 2 相二重盲検、無作為化、プラセボ対照用量漸増試験。 頭字語/タイトルはGMAISです。 GM602 は、2007 年に虚血性脳卒中のファストトラック指定を受けました。 脳卒中試験は登録を完了しておらず、薬物関連の安全性レポートを生成するための治療の無作為化を解除していません。

IND 109,441: 「軽度から中等度のパーキンソン病 (PD) を対象としたフェーズ IIA パイロット二重盲検無作為化プラセボ対照試験の GM602。 頭字語/タイトルは GAP-PD です。 PD試験は患者を募集しています。

ALS における GM604 の作用機序 (MOA) の可能性

1. ALS は多因子性疾患であると主張する論文を発表する科学者がますます増えています。 CNS/PNS 疾患および障害を含むその他の希少疾患は、多因子性および多系統性疾患でもあります。つまり、複数の相互作用する生物学的システムと遺伝子が損なわれ、ドミノのように機能しなくなります。
2. CNS の臨床試験が一様に失敗した主な理由の 1 つは、CNS/PNS および希少疾患の病因に対して単一の標的薬を設計するという従来の医薬品開発パラダイムでは、複雑な疾患の多因子性を処理できないことです。
3. 多因子的かつ累積的である可能性が高い最初のトリガーに続いて、神経学的欠損、遺伝子変異、および/またはミスフォールドタンパク質の発現の開始と一致する、相互作用的な多因子病原性メカニズムも関与する最終カスケードが続きます。 それが、単一の標的薬がその仕事をすることができない理由です. ほとんどの神経疾患および障害には、神経細胞死につながる共通の根本的な病原性メカニズムがあります。 私たちの医薬品開発戦略は、これらの一般的な根底にある病原性メカニズムをインタラクティブかつ動的に調節する内因性レギュレーターを見つけることです。
4. Genervon は、医薬品開発パラダイムを、単一の遺伝子/経路にヒットすることから、包括的かつ動的な多因子アプローチに変更し、多因子薬 GM604 を使用して複雑な希少疾患および神経変性疾患を治療しました。 GM604 は、胚/胎児期の MNTF マスター レギュレーターの 1 つであり、神経系の発達の発達と調節のための内因性シグナル伝達ペプチドです。 GM604 は多因子性であり、胚/胎児の発育における不注意なエラーを修正します。この神経保護および修正特性は、成人の神経変性疾患治療に適用される可能性があります。
5. Genervon は、DNA マイクロアレイ技術によって GM6 の作用機序を研究しました。 GM604 は、相互作用的、全身的、動的に複数の経路を介して、多くの既知の重要な ALS 遺伝子を制御および調節し、プラスの効果をもたらします。 当社のマスター レギュレーター ペプチド薬は、1 つだけでなく、多くの ALS 関連遺伝子を調節します。 それは薬のカクテルではありませんが、1 つのマスターレギュレーターペプチド薬です。
6. ALS で仮定されているメカニズムは、酸化ストレス、タンパク質凝集、ミトコンドリア機能不全の興奮毒性、軸索輸送障害など、複数の病原プロセス間の複雑な相互作用です。 GM604 は、これらの経路などに関与する遺伝子を調節します。 Genervon はまた、標的としてテストされるいくつかの遺伝子を特定しました。
7. ALS は致命的であることで有名であり、病因が異なる多くの代替形態があります。 したがって、以前のすべての単一標的薬試験は、登録をALS患者の非常に小さな選択的セグメントに制限する必要がありました. GM604 は複数の経路を介して機能し、複数の ALS 関連遺伝子を調節する可能性があるため、Genervon は、GM604 が ALS 患者の小さな選択的セグメントに限定するのではなく、さまざまなセグメントから ALS 患者を治療できる可能性があると考えています。 Genervon は、広く包括的な ALS 第 2 相臨床試験を提案しています。

ALS のバイオマーカーの使用

すべての疾患にわたる後期臨床試験のほとんどは、症例と対照の間で薬効を実証できていません。 臨床試験にバイオマーカーを組み込むことで、この「薬剤の消耗」率を低下させることができます。 臨床試験に組み込まれるバイオマーカーは、次のように細分化できます。

1. 「標的」バイオマーカー (薬物が標的に到達するため、利益をもたらす)、
2. 「有効性」バイオマーカー（薬物作用のメカニズムを介した正の薬物効果（結果）の指標）。
3. 「効能/標的バイオマーカー。

Genervon は、疾患を引き起こす遺伝子を調節することで、ALS 疾患の進行が調節される可能性があるという仮説を立てました。