Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование GM604 фазы 2A при боковом амиотрофическом заболевании (БАС) (GALS)

Фон

1. В начале 1990-х годов Дженервон выдвинул гипотезу о том, что центральная нервная система / периферическая нервная система (ЦНС / ПНС) и редкие заболевания и расстройства мотонейронов связаны с взаимодействием очень сложного многофакторного процесса многих недоминирующих эффекторов в интерактивной динамической сети. Поэтому Genervon решила, что в рамках своей стратегии разработки лекарств классическая парадигма разработки лекарств с единственной целью вряд ли приведет к излечению.
2. Генервон также предположил, что старение, вероятно, является первоначальным многофакторным триггером, который приводит к накоплению множественных дефектных или деградированных генных продуктов с годами. Однако ключом к излечению многих неврологических расстройств человека является последующий общий терминальный каскад, совпадающий с началом неврологического дефицита. Терминальный каскад включает в себя общие пути взаимодействующих многофакторных патогенных механизмов, которые приводят к окончательной гибели нейронов. Следовательно, стратегия Дженервона состоит не в том, чтобы найти триггеры или остаточные продукты гибели нейронов в отдельных областях центральной нервной системы.
3. Генервон признал ограниченность человеческих возможностей в разработке лекарств, которые могли бы динамически и интерактивно модулировать множество путей и генов. Поэтому одной из возможных стратегий разработки лекарств является поиск эндогенной регуляторной молекулы (молекул) на ранней стадии, которая контролирует развитие, мониторинг и коррекцию нервной системы человека.
4. Компания Genervon разработала новую запатентованную технологическую платформу под названием «Отбор белковых групп по функциям», чтобы найти регуляторы сигналов плода. Одним из открытий является пептид из 33 аминокислот, который мы назвали мотонейротрофическим фактором человека (MNTF), его последовательность гена и расположение в хромосоме.
5. Genervon разработал еще одну новую платформу под названием In Silico Analysis для поиска активных центров в более крупных белках. Генервон идентифицировал в пептиде MNTF семейство из девяти многофакторных мастер-регуляторов эмбриональной стадии человека, которые регулируют развитие, защиту и коррекцию нервной системы. Эти главные регуляторы сильно выражены на 9-й неделе эмбрионального/фетального развития, во время невероятной сложности, но при этом и удивительной постоянства.
6. Компания Genervon разработала один из девяти главных регуляторов, названный GM6, для модификации заболеваний ЦНС/ПНС и нейродегенеративных заболеваний и расстройств с общими или общими путями взаимодействующих многофакторных патогенных механизмов. GM6 связывается с бета-субъединицей инсулинового рецептора и рецептором 1 и 2 инсулинового фактора роста (IGF1R/IGF2R), которые также имеют идентичную субъединицу. GM6 проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует многие соответствующие гены несколькими путями, вызывая противовоспалительные, антиапоптотические, антиоксидантные и регенеративные эффекты в ответ на динамические сигналы бедствия от нервной системы.
7. GM6 также известен как GM604, GM602 и GM608. Название препарата GM604 присвоено показанию БАС. GM602 предназначен для индикации хода. GM608 назначается показанием к болезни Паркинсона.
8. Исследуемый препарат GM604 представляет собой регуляторный/сигнальный пептид с последовательностью, идентичной одному из девяти активных участков мотонейротрофического фактора человека (MNTF), также обозначаемого в исследованиях как GM6. MNTF представляет собой новый эндогенный нейротрофин нервной системы человека на стадии развития со специфическим расположением хромосом человека.
9. Доклинические исследования эффективности. Доклинические исследования на животных показали, что внутривенно введенный GM604 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и проникать в головной мозг. GM604 продемонстрировал нейропротективное действие в различных моделях многочисленных заболеваний ЦНС in vitro и на животных, включая БАС, ишемический инсульт, травмы спинного мозга, болезнь Паркинсона (БП), рассеянный склероз (РС), болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Гентингтона (БГ). .
10. GM6 обеспечивал нейропротекцию нейронов in vitro против растворимых воспалительных факторов в спинномозговой жидкости человека от пациентов с различными заболеваниями ЦНС. Это увеличило выживаемость нейронов на 175% после воздействия СМЖ пациентов с БАС, на 191% в СМЖ пациентов с БА, на 198% в СМЖ пациентов с БП, на 205% в СМЖ пациентов с инсультом, на 246% в СМЖ пациентов с РС. и на 273% в ЦСЖ больных ГБ.
11. Доклинические исследования на животных моделях показывают, что GM604 является нейропротекторным средством на животных моделях БАС, болезни мотонейронов, болезни Паркинсона и инсульта. В модели БАС мышам SOD1 из стада Jackson Lab № G93A вводили GM604 в дозах 0, 1 и 5 мг/кг. Мышей SOD1 исследовали на возраст начала заболевания, возраст смерти и поведенческие проявления заболевания (CS = клиническая оценка). GM604 продлил продолжительность жизни мышей с БАС SOD1 на 30% [(163,5-126)/126 = 30%], задержка среднего клинического балла на 53%, задержка появления симптомов на 27% [(145,5-114,5)/114,5 = 27%] при дозе 5 мг/кг. Вывод состоит в том, что GM6 значительно продемонстрировал дозозависимый эффект в отсрочке возраста начала заболевания, возраста смерти, увеличения силы захвата и производительности вращающегося стержня, а также улучшения клинических показателей обработанных животных.
12. Исследователи позже обнаружили в исследовании модели мышей Wobbler, что оптимальная доза для модели мышей SOD1, вероятно, должна составлять 20 мг/кг и, вероятно, будет наблюдаться еще более значительный эффект, если 20 мг/кг использовались в исследовании мышей SOD1.
13. GM604 20 мг/кг значительно увеличил продолжительность жизни на 500% (в 6 раз с 7-14 недель до 55-65 недель), а контрольные животные и животные, получавшие низкие дозы GM6, показали постоянное снижение силы хвата. Мыши Wobbler, получавшие GM6 в дозе 10-20 мг/кг, показали улучшение силы хвата в течение 4 недель (в 3 раза). Лечение GM604 10 и 20 мг/кг показало значительное увеличение массы тела в течение 8 недель после лечения. Лечение GM604 10 и 20 мг/кг увеличило сохранность двигательных нейронов на 160% (в 2,6 раза).

Вывод состоит в том, что GM604 оказался эффективным в мышиной модели неврологического заболевания in vivo. Эффективность GM604 зависела от дозы и указывает на то, что GM604 может быть полезным при лечении различных неврологических расстройств.

Обоснование

1. Это пилотное исследование предназначено для проверки доказательства принципа, т. е. для определения того, может ли 2-недельное внутривенное болюсное лечение этим препаратом (1) изменить экспрессию белка БАС (целевые биомаркеры и биомаркеры эффективности) после лечения (2) иметь предварительные результаты измерения БАС клиническое течение болезни.
2. Предыдущий человеческий опыт: Фаза 1 клинических испытаний завершена. Основная цель исследования фазы 1 состоит в том, чтобы определить безопасность и переносимость, а также установить фармакокинетические и фармакодинамические свойства GM602 в дозах 0,5, 1,5 и 5,0 мг/кг, вводимых в виде однократной болюсной внутривенной дозы у людей и после 3 последовательных ежедневных доз GM602 в самой высокой безопасной и переносимой дозе 5,0 мг/кг. Исследование фазы 1 установило, что 3 последовательных ежедневных дозы 5,0 мг/кг GM602 безопасны и переносимы.
3. В то же время другие исследовательские новые лекарства (IND) и текущие клинические испытания с GM6:

IND 77,789: «Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование повышения дозы, фаза 2, для оценки эффективности и безопасности GM602 у пациентов с острым ишемическим инсультом средней мозговой артерии в течение 18-часового окна лечения. Акроним/название: GMAIS. В 2007 году GM602 получил статус ускоренного лечения ишемического инсульта. В исследовании, посвященном инсульту, набор участников не был завершен, и рандомизация лечения не была снята с ослепления для создания отчета о безопасности препарата.

IND 109,441: «GM602 в пилотном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы IIA при болезни Паркинсона (БП) легкой и средней степени тяжести». Акроним/название: GAP-PD. В исследование ПД набираются пациенты.

Возможные механизмы действия (МОА) GM604 при БАС

1. Все больше и больше ученых публикуют статьи, пропагандирующие, что БАС является многофакторным заболеванием. Другие редкие заболевания, в том числе заболевания и расстройства ЦНС/ПНС, также являются многофакторными и мультисистемными заболеваниями, т.е. множественные взаимодействующие биологические системы и гены скомпрометированы и выходят из строя, как домино.
2. Одной из основных причин неудачных клинических испытаний ЦНС является то, что классическая парадигма разработки лекарств, направленная на разработку единственного целевого препарата для ЦНС/ПНС и патогенеза редких заболеваний, просто не в состоянии справиться с многофакторной природой сложных заболеваний.
3. За первоначальным триггером, который, вероятно, является многофакторным и кумулятивным, следует терминальный каскад, который также включает интерактивные многофакторные патогенетические механизмы, совпадающие с началом неврологического дефицита, мутацией генов и/или экспрессией белков с неправильной укладкой. Вот почему одно целевое лекарство не может справиться с этой задачей. Большинство неврологических заболеваний и расстройств имеют общие патогенетические механизмы, ведущие к гибели нейронов. Наша стратегия разработки лекарств состоит в том, чтобы найти эндогенный регулятор, который интерактивно и динамически модулирует эти общие базовые патогенные механизмы.
4. Компания Genervon изменила парадигму разработки лекарственных средств, перейдя от изучения одного гена/пути к комплексному и динамичному многофакторному подходу к лечению сложных редких и нейродегенеративных заболеваний с помощью многофакторного препарата GM604. GM604 является одним из главных регуляторов MNTF на стадии эмбриона/плода, который представляет собой эндогенный сигнальный пептид для развития и регуляции развития нервной системы. GM604 является многофакторным и исправляет непреднамеренные ошибки в развитии эмбриона/плода, и это свойство нейропротекции и коррекции может применяться для терапии нейродегенеративных заболеваний у взрослых.
5. Генервон изучал механизмы действия GM6 методом ДНК-микрочипов. GM604 контролирует и модулирует многие известные и значимые гены БАС с положительными эффектами посредством множества путей интерактивно, системно и динамически. Наш главный регуляторный пептидный препарат модулирует не один, а многие гены, связанные с БАС. Это не коктейль из лекарств, а один главный регуляторный пептидный препарат.
6. Механизмы, которые были постулированы при БАС, представляют собой сложное взаимодействие между несколькими патогенными процессами, включая окислительный стресс, агрегацию белков, митохондриальную дисфункцию, эксайтотоксичность и нарушение аксонального транспорта. GM604 модулирует гены, участвующие в этих и других путях. Генервон также определил некоторые гены для тестирования в качестве мишеней.
7. Известно, что БАС смертелен и имеет множество альтернативных форм с различным патогенезом. Поэтому все предыдущие испытания препаратов с одной мишенью должны были ограничивать набор пациентов очень небольшим сегментом пациентов с БАС. Генервон считает, что с потенциалом того, что GM604 действует через несколько путей и модулирует несколько генов, связанных с БАС, GM604 потенциально может лечить пациентов с БАС из различных сегментов, а не ограничиваться небольшим сегментом пациентов с БАС. Genervon предлагает клиническое исследование фазы 2 БАС, которое будет широко инклюзивным.

Использование биомаркеров для БАС

Большинство клинических испытаний поздней фазы по всем заболеваниям не смогли продемонстрировать эффективность лекарственного средства в сравнении со случаем и контролем. Включение биомаркеров в клинические испытания может снизить этот показатель «исчезновения лекарств». Биомаркеры, которые должны быть включены в клинические испытания, можно разделить на:

1. «Целевые» биомаркеры (препарат достигает своей цели и, следовательно, приносит пользу),
2. Биомаркеры «эффективности» (показатели положительного эффекта (результата) препарата через механизм действия препарата).
3. «Эффективность/Целевые биомаркеры.

Генервон предположил, что модулирование генов, вызывающих заболевание, может модулировать прогрессирование БАС.