GM604 Faza 2A Randomizowane, podwójnie ślepe badanie pilotażowe kontrolowane placebo w chorobie zanikowej bocznej (ALS) (GALS)

Tło

1. Na początku lat 90. Genervon postawił hipotezę, że ośrodkowy układ nerwowy / obwodowy układ nerwowy (OUN/PNS) oraz rzadkie choroby i zaburzenia neuronów ruchowych obejmują wzajemne oddziaływanie wysoce złożonego, wieloczynnikowego procesu wielu niedominujących efektorów w interaktywnej dynamicznej sieci. Dlatego firma Genervon zdecydowała, że ​​w swojej strategii opracowywania leków klasyczny paradygmat opracowywania leków z pojedynczym celem prawdopodobnie nie doprowadzi do wyleczenia.
2. Genervon postawił również hipotezę, że starzenie się jest prawdopodobnie początkowym wieloczynnikowym wyzwalaczem, który prowadzi do gromadzenia się wielu wadliwych lub zdegradowanych produktów genowych z upływem lat. Jednak kluczem do wyleczenia wielu ludzkich zaburzeń neurologicznych jest późniejsza wspólna kaskada końcowa zbiegająca się z początkiem deficytów neurologicznych. Kaskada końcowa obejmuje wspólne ścieżki interaktywnych wieloczynnikowych mechanizmów patogennych, które prowadzą do ostatecznego obumarcia neuronów. Dlatego strategia Genervona nie polega na znajdowaniu wyzwalaczy ani resztek śmierci neuronów w odrębnych obszarach ośrodkowego układu nerwowego.
3. Genervon zdawał sobie sprawę z ograniczonej zdolności człowieka do zaprojektowania leku, który może dynamicznie i interaktywnie modulować wiele ścieżek i genów. Dlatego też jedną z możliwych strategii opracowywania leków jest znalezienie endogennych cząsteczek regulatorowych wczesnego stadium, które kontrolują rozwój, monitorowanie i korekcję ludzkiego układu nerwowego.
4. Genervon opracował nowatorską, zastrzeżoną platformę technologiczną o nazwie Protein Bands Selection by Function, aby znaleźć regulatory sygnału płodu. Jednym z odkryć jest 33-aminokwasowy peptyd, który nazwaliśmy ludzkim czynnikiem motoneuronotroficznym (MNTF), jego sekwencją genów i położeniem na chromosomie.
5. Genervon opracował kolejną nowatorską platformę o nazwie Analiza In Silico, aby znaleźć miejsca aktywne w większych białkach. W obrębie peptydu MNTF Genervon zidentyfikował rodzinę dziewięciu ludzkich wieloczynnikowych regulatorów w stadium embrionalnym, które regulują rozwój, ochronę i korektę układu nerwowego. Te główne regulatory są silnie wyrażane w 9. tygodniu rozwoju zarodka/płodu, w czasie niewiarygodnych zawiłości, ale także naprawdę niezwykłej spójności.
6. Firma Genervon opracowała jeden z dziewięciu głównych regulatorów o nazwie GM6 do modyfikacji chorób OUN/PNS oraz chorób i zaburzeń neurodegeneracyjnych ze wspólnymi lub wspólnymi szlakami interaktywnych, wieloczynnikowych mechanizmów patogennych. GM6 wiąże się z podjednostką beta receptora insuliny oraz receptorem 1 i receptorem czynnika wzrostu insuliny 2 (IGF1R/IGF2R), które również mają identyczną podjednostkę. GM6 przenika przez barierę krew-mózg (BBB) ​​i aktywuje wiele odpowiednich genów poprzez wiele szlaków, aby wywołać działanie przeciwzapalne, antyapoptotyczne, przeciwutleniające i regeneracyjne w odpowiedzi na dynamiczne sygnały dystresu z układu nerwowego.
7. GM6 jest również znany jako GM604, GM602 i GM608. Nazwa leku GM604 jest przypisana do wskazania ALS. GM602 jest przypisany do wskazania skoku. GM608 jest przypisany do wskazania choroby Parkinsona.
8. Badany lek GM604 jest peptydem regulatorowym/sygnalizacyjnym o sekwencji identycznej z jednym z dziewięciu miejsc aktywnych ludzkiego czynnika motoroneuronotroficznego (MNTF), określanego w badaniach również jako GM6. MNTF to nowa ludzka endogenna neurotrofina na etapie rozwoju układu nerwowego o określonej lokalizacji na ludzkim chromosomie.
9. Przedkliniczne badania skuteczności: Przedkliniczne badania na zwierzętach przeprowadzone przez badaczy wykazały, że dożylnie wstrzyknięty GM604 jest w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg i dostać się do mózgu. GM604 wykazał neuroprotekcję w różnych modelach in vitro i zwierzęcych licznych chorób OUN, w tym ALS, udaru niedokrwiennego, urazów rdzenia kręgowego, choroby Parkinsona (PD), stwardnienia rozsianego (MS), choroby Alzheimera (AD) i choroby Huntingtona (HD) .
10. GM6 zapewnił neuronom ochronę in vitro przed rozpuszczalnymi czynnikami zapalnymi w ludzkim płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z różnymi chorobami OUN. Zwiększył przeżywalność neuronów o 175% po ekspozycji na CSF pacjentów z ALS, o 191% w CSF pacjentów z AD, o 198% w CSF pacjentów z PD, o 205% w CSF pacjentów z udarem, o 246% w CSF pacjentów z SM io 273% w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z HD.
11. Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wskazują, że GM604 jest środkiem neuroprotekcyjnym w modelach zwierzęcych ALS, choroby neuronu ruchowego, choroby Parkinsona i udaru mózgu. W modelu ALS, myszom SOD1 z hodowli Jackson Lab #G93A podawano GM604 w dawce 0, 1 i 5 mg/kg. Myszy SOD1 badano pod kątem wieku zachorowania, wieku śmierci i behawioralnej ekspresji choroby (CS = wynik kliniczny). GM604 wydłużył życie myszy SOD1 z ALS o 30% [(163,5-126)/126 = 30%], opóźnienie mediany wyniku klinicznego o 53%, opóźnienie wystąpienia objawów o 27% [(145,5-114,5)/114,5 = 27%] przy dawce 5 mg/kg. Wniosek jest taki, że GM6 wykazywał istotnie zależny od dawki efekt w opóźnianiu wieku początku choroby, wieku śmierci, zwiększaniu siły chwytu i wydajności pręta obrotowego oraz poprawianiu oceny klinicznej leczonych zwierząt.
12. Badacze dowiedzieli się później w badaniu modelu myszy Wobbler, że optymalna dawka dla modelu myszy SOD1 powinna prawdopodobnie wynosić 20 mg/kg i prawdopodobnie zaobserwowaliby jeszcze bardziej znaczące efekty, gdyby w badaniu myszy SOD1 zastosowano dawkę 20 mg/kg.
13. GM604 w dawce 20mg/kg radykalnie zwiększył długość przeżycia o 500% (6-krotnie z 7-14 tygodni do 55-65 tygodni), a zwierzęta kontrolne i zwierzęta leczone niskimi dawkami GM6 wykazywały ciągły spadek siły chwytu. Myszy woblery, którym podawano GM6 w dawce 10-20 mg/kg, wykazały poprawę siły chwytu do 4 tygodni (3-krotnie). Leczenie GM604 10 i 20 mg/kg wykazało znaczny wzrost masy ciała do 8 tygodni po leczeniu. Leczenie GM604 10 i 20 mg/kg zwiększyło zachowanie neuronów ruchowych o 160% (2,6-krotnie).

Wniosek jest taki, że GM604 okazał się skuteczny w mysim modelu choroby neurologicznej in vivo. Skuteczność GM604 była zależna od dawki i wskazuje, że GM604 może być korzystny w leczeniu różnych zaburzeń neurologicznych.

uzasadnienie

1. Ta próba pilotażowa ma na celu przetestowanie zasady, tj. ustalenie, czy 2-tygodniowa bolus dożylny tego środka może (1) zmienić ekspresję białka ALS (docelowe biomarkery i biomarkery skuteczności) po leczeniu (2) mieć wstępne efekty miary ALS progresja kliniczna choroby.
2. Wcześniejsze doświadczenia na ludziach: zakończono badanie kliniczne fazy 1. Podstawowym celem badania fazy 1 jest określenie bezpieczeństwa i tolerancji oraz ustalenie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych GM602 w dawkach 0,5, 1,5 i 5,0 mg/kg podawanego jako pojedynczy bolus dożylny u ludzi i po 3 kolejnych dawkach dziennych GM602 w najwyższej bezpiecznej i tolerowanej dawce 5,0 mg/kg. W badaniu fazy 1 ustalono, że 3 kolejne dawki dzienne 5,0 mg/kg GM602 są bezpieczne i tolerowane.
3. Równocześnie inne badane nowe leki (IND) i trwające badania kliniczne z GM6 to:

IND 77,789: „Faza 2 z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo badanie zwiększania dawki w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa GM602 u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym tętnicy środkowej mózgu w ciągu 18-godzinnego okna leczenia. Akronim/tytuł to GMAIS. GM602 otrzymał oznaczenie szybkiej ścieżki udaru niedokrwiennego w 2007 roku. Badanie udaru mózgu nie zakończyło rejestracji i nie odślepiło randomizacji leczenia w celu wygenerowania raportu bezpieczeństwa związanego z lekiem.

IND 109,441: „GM602 w pilotażowym badaniu fazy IIA z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo w łagodnej do umiarkowanej chorobie Parkinsona (PD). Akronim/tytuł to GAP-PD. Badanie PD prowadzi rekrutację pacjentów.

Możliwe mechanizmy działania GM604 (MOA) w ALS

1. Coraz więcej naukowców publikuje artykuły opowiadające się za tym, że ALS jest chorobą wieloczynnikową. Inne rzadkie choroby, w tym choroby i zaburzenia OUN/PNS, również są chorobami wieloczynnikowymi i wieloukładowymi, tj. wiele interaktywnych systemów biologicznych i genów jest upośledzonych i zawodzi jak domino.
2. Jednym z głównych powodów niepowodzeń badań klinicznych dotyczących OUN jest to, że klasyczny paradygmat opracowywania leków polegający na opracowaniu pojedynczego leku docelowego dla OUN/PNS i patogenezy rzadkich chorób po prostu nie byłby w stanie poradzić sobie z wieloczynnikową naturą złożonych chorób.
3. Po początkowym wyzwalaczu, który prawdopodobnie jest wieloczynnikowy i skumulowany, następuje końcowa kaskada, która obejmuje również interaktywne wieloczynnikowe mechanizmy patogenne, zbiegające się z początkiem deficytów neurologicznych, mutacją genów i/lub ekspresją nieprawidłowo sfałdowanych białek. Właśnie dlatego pojedynczy lek docelowy nie jest w stanie wykonać tej pracy. Większość chorób i zaburzeń neurologicznych ma wspólne mechanizmy patogenne, które prowadzą do śmierci neuronów. Nasza strategia opracowywania leków polega na znalezieniu endogennego regulatora do interaktywnej i dynamicznej modulacji tych powszechnych leżących u podstaw mechanizmów patogennych.
4. Firma Genervon zmieniła paradygmat opracowywania leków z pojedynczego genu/ścieżki na kompleksowe i dynamiczne, wieloczynnikowe podejście do leczenia złożonych chorób rzadkich i neurodegeneracyjnych za pomocą wieloczynnikowego leku GM604. GM604 jest jednym z głównych regulatorów MNTF w stadium embrionalnym/płodowym, który jest endogennym peptydem sygnalizacyjnym dla rozwoju i regulacji rozwoju układu nerwowego. GM604 jest wieloczynnikowy i koryguje niezamierzone błędy w rozwoju embrionalnym/płodowym, a ta właściwość neuroprotekcji i korekcji może być stosowana w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych u dorosłych.
5. Genervon badał mechanizmy działania GM6 techniką mikromacierzy DNA. GM604 kontroluje i moduluje wiele znanych i znaczących genów ALS z pozytywnymi efektami, poprzez wiele ścieżek interaktywnie, systemowo i dynamicznie. Nasz główny lek peptydowy regulujący moduluje nie tylko jeden, ale wiele genów związanych z ALS. To nie jest koktajl leków, ale jeden główny regulatorowy lek peptydowy.
6. Mechanizmy, które postulowano w ALS, to złożona zależność między wieloma procesami patogennymi, w tym stresem oksydacyjnym, agregacją białek, ekscytotoksycznością dysfunkcji mitochondriów i upośledzonym transportem aksonalnym. GM604 moduluje geny zaangażowane w te i inne szlaki. Genervon zidentyfikował również pewne geny, które mają być testowane jako cele.
7. ALS jest notorycznie śmiertelny i ma wiele alternatywnych postaci o różnej patogenezie. Dlatego wszystkie poprzednie próby leków z pojedynczym celem muszą ograniczać rekrutację do bardzo małej selektywnej grupy pacjentów z ALS. Biorąc pod uwagę potencjał, jaki GM604 działa poprzez wiele szlaków i moduluje wiele genów związanych z ALS, Genervon uważa, że ​​GM604 może potencjalnie leczyć pacjentów z ALS z różnych segmentów, zamiast ograniczać się do małego selektywnego segmentu pacjentów z ALS. Genervon proponuje badanie kliniczne fazy 2 ALS, które jest szeroko obejmujące.

Wykorzystanie biomarkerów dla ALS

Większość badań klinicznych późnej fazy we wszystkich chorobach nie wykazała skuteczności leku między przypadkiem a grupą kontrolną. Włączenie biomarkerów do badań klinicznych może zmniejszyć ten wskaźnik „usuwania leków”. Biomarkery, które mają być włączone do badań klinicznych, można podzielić na:

1. Biomarkery „docelowe” (lek trafia w cel, a zatem przynosi korzyści),
2. Biomarkery „skuteczności” (wskaźniki pozytywnego efektu leku (wynik) poprzez mechanizm działania leku).
3. „Skuteczność/docelowe biomarkery.

Genervon postawił hipotezę, że modulowanie genów powodujących chorobę może modulować postęp choroby ALS.