GM604 Fase 2A Studio pilota randomizzato in doppio cieco controllato con placebo nella malattia laterale amiotrofica (SLA) (GALS)

Sfondo

1. All'inizio degli anni '90 Genervon ipotizzò che il Sistema Nervoso Centrale/Sistema Nervoso Periferico (CNS/PNS) e le rare malattie e disturbi del motoneurone implicassero l'interazione di un processo altamente complesso e multifattoriale di molti effettori non dominanti in una rete dinamica interattiva. Pertanto Genervon ha deciso per la sua strategia di sviluppo di farmaci che il classico paradigma di sviluppo di farmaci a bersaglio singolo non sta probabilmente portando a una cura.
2. Genervon ha anche ipotizzato che l'invecchiamento sia probabilmente il fattore scatenante multifattoriale iniziale che porta a più prodotti genici difettosi o degradati che si accumulano con l'avanzare degli anni. Tuttavia la chiave per una cura per molti disturbi neurologici umani è nella successiva cascata terminale comune che coincide con l'insorgenza di deficit neurologici. La cascata terminale coinvolge i percorsi condivisi di meccanismi patogenetici multifattoriali interattivi che portano alla scomparsa definitiva dei neuroni. Pertanto la strategia di Genervon non è quella di trovare i fattori scatenanti oi detriti residui della morte neuronale in aree discrete del sistema nervoso centrale.
3. Genervon ha riconosciuto la limitata capacità umana di progettare un farmaco in grado di modulare in modo dinamico e interattivo più percorsi e geni. Pertanto una possibile strategia di sviluppo del farmaco è quella di trovare la molecola regolatrice endogena nella fase iniziale che controlla lo sviluppo, il monitoraggio e la correzione del sistema nervoso umano.
4. Genervon ha sviluppato una nuova piattaforma tecnologica proprietaria denominata Protein Bands Selection by Function per trovare i regolatori del segnale fetale. Una delle scoperte è un peptide di 33 aminoacidi che abbiamo chiamato fattore motoneuronotrofico umano (MNTF), la sua sequenza genica e la sua posizione cromosomica.
5. Genervon ha sviluppato un'altra nuova piattaforma chiamata In Silico Analysis per trovare siti attivi all'interno di proteine ​​più grandi. All'interno del peptide MNTF, Genervon ha identificato una famiglia di nove regolatori principali multifattoriali umani allo stadio embrionale che governano lo sviluppo, la protezione e la correzione del sistema nervoso. Questi principali regolatori sono altamente espressi nella settimana 9 dello sviluppo embrionale/fetale, un periodo di incredibili complessità, ma anche di coerenza davvero notevole.
6. Genervon ha sviluppato uno dei nove regolatori principali denominati GM6 per la modificazione delle malattie del sistema nervoso centrale/PNS e delle malattie e dei disturbi neurodegenerativi con percorsi condivisi o comuni di meccanismi patogenetici multifattoriali interattivi. GM6 si lega alla subunità beta del recettore dell'insulina e al recettore 1 e al recettore 2 del fattore di crescita dell'insulina (IGF1R/IGF2R) che hanno anch'essi la stessa subunità. GM6 penetra la barriera emato-encefalica (BBB) ​​e attiva molti geni appropriati attraverso molteplici percorsi per indurre effetti anti-infiammatori, anti-apoptotici, antiossidanti e rigenerativi in ​​risposta ai segnali di stress dinamici dal sistema nervoso.
7. GM6 è anche noto come GM604, GM602 e GM608. Il nome del farmaco GM604 è assegnato all'indicazione ALS. GM602 è assegnato all'indicazione della corsa. GM608 è assegnato all'indicazione della malattia di Parkinson.
8. Il farmaco sperimentale GM604 è un peptide regolatore/di segnalazione con una sequenza identica a uno dei nove siti attivi del fattore motoneuronotrofico umano (MNTF), indicato anche come GM6 negli studi. MNTF è una nuova neurotrofina dello stadio di sviluppo endogeno umano per il sistema nervoso con una specifica posizione cromosomica umana.
9. Studi preclinici di efficacia: lo studio preclinico sugli animali condotto dai ricercatori ha dimostrato che il GM604 iniettato per via endovenosa è in grado di penetrare la barriera emato-encefalica ed entrare nel cervello. GM604 ha mostrato neuroprotezione in una varietà di modelli in vitro e animali di numerose malattie del SNC tra cui SLA, ictus ischemico, lesioni del midollo spinale, morbo di Parkinson (PD), sclerosi multipla (SM), malattia di Alzheimer (AD) e malattia di Huntington (HD) .
10. GM6 ha fornito neuroprotezione per i neuroni in vitro contro i fattori infiammatori solubili nel liquido cerebrospinale umano di pazienti con varie malattie del sistema nervoso centrale. Ha aumentato la sopravvivenza dei neuroni del 175% dopo l'esposizione al liquido cerebrospinale dei pazienti con SLA, del 191% nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD, del 198% nel liquido cerebrospinale dei pazienti PD, del 205% nel liquido cerebrospinale dei pazienti con ictus, del 246% nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da SM e del 273% nel liquido cerebrospinale dei pazienti con MH.
11. La ricerca preclinica su modelli animali indica che GM604 è un agente neuroprotettivo in modelli animali di SLA, malattia del motoneurone, morbo di Parkinson e ictus. Nel modello ALS, i topi SOD1 del magazzino Jackson Lab #G93A sono stati trattati con GM604 a 0, 1 e 5 mg/kg. I topi SOD1 sono stati esaminati per l'età di insorgenza della malattia, l'età della morte e l'espressione comportamentale della malattia (CS=punteggio clinico). GM604 ha prolungato la durata della vita nei topi affetti da SOD1 del 30% [(163,5-126)/126 = 30%], punteggio clinico mediano ritardato del 53%, insorgenza dei sintomi ritardata del 27% [(145,5-114,5)/114,5 = 27%] alla dose di 5 mg/kg. La conclusione è che GM6 ha mostrato in modo significativo un effetto dose-dipendente nel ritardare l'età di insorgenza della malattia, l'età della morte, l'aumento della forza di presa e delle prestazioni del rota-rod e il miglioramento del punteggio clinico degli animali trattati.
12. I ricercatori hanno scoperto più tardi nello studio del modello Wobbler Mouse che la dose ottimale per il modello di topi SOD1 dovrebbe essere probabilmente di 20 mg/kg e probabilmente vedrebbero effetti ancora più significativi se 20 mg/kg fossero usati nello studio sui topi SOD1.
13. GM604 20 mg/kg ha aumentato drasticamente la durata della sopravvivenza del 500% (6 volte da 7-14 settimane a 55-65 settimane) e gli animali di controllo e gli animali trattati con basse dosi di GM6 hanno mostrato una continua diminuzione della forza di presa. Topi Wobbler trattati con GM6 a 10-20 mg/kg hanno mostrato un miglioramento della forza di presa fino a 4 settimane (3 volte). Il trattamento con GM604 10 e 20 mg/kg ha mostrato un aumento significativo del peso corporeo fino a 8 settimane dopo il trattamento. Il trattamento con GM604 10 e 20 mg/kg ha aumentato la conservazione dei motoneuroni del 160% (2,6 volte).

La conclusione è che GM604 si è rivelato efficace in un modello murino in vivo di malattia neurologica. L'efficacia di GM604 era dose-dipendente e indica che GM604 può essere utile nel trattamento di vari disturbi neurologici.

Razionali

1. Questo studio pilota è progettato per testare la prova di principio, ovvero determinare se un trattamento in bolo IV di 2 settimane con questo agente può (1) modificare l'espressione proteica della SLA (biomarcatori bersaglio e biomarcatori di efficacia) dopo il trattamento (2) avere misure preliminari degli effetti della SLA progressione clinica della malattia.
2. Precedenti esperienze umane: è stato completato uno studio di sperimentazione clinica di fase 1. L'obiettivo primario della sperimentazione di fase 1 è determinare la sicurezza e la tollerabilità e stabilire le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di GM602 a 0,5, 1,5 e 5,0 mg/kg somministrato come singola dose endovenosa in bolo in soggetti umani e dopo 3 dosi giornaliere consecutive di GM602 alla massima dose sicura e tollerata di 5,0 mg/kg. Lo studio di fase 1 ha stabilito che 3 dosi giornaliere consecutive di 5,0 mg/kg di GM602 sono sicure e tollerate.
3. Allo stesso tempo, altri nuovi farmaci sperimentali (IND) e studi clinici in corso con GM6 sono:

IND 77.789: "Uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per l'aumento della dose per valutare l'efficacia e la sicurezza di GM602 in pazienti con ictus ischemico acuto dell'arteria cerebrale media entro una finestra di trattamento di 18 ore. L'acronimo/titolo è GMAIS. GM602 ha ricevuto la designazione fast track per l'ictus ischemico nel 2007. Lo studio sull'ictus non ha completato l'arruolamento e non ha aperto la randomizzazione del trattamento per generare il rapporto sulla sicurezza correlato al farmaco.

IND 109.441: "GM602 in A Phase IIA Pilot in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo nella malattia di Parkinson (PD) da lieve a moderata. L'acronimo/titolo è GAP-PD. Il processo PD sta reclutando pazienti.

Possibili meccanismi d'azione GM604 (MOA) nella SLA

1. Sempre più scienziati pubblicano articoli che sostengono che la SLA è una malattia multifattoriale. Altre malattie rare, comprese le malattie e i disturbi del SNC/PNS, sono anche malattie multifattoriali e multisistemiche, ovvero più sistemi e geni biologici interattivi sono compromessi e falliscono come il domino.
2. Uno dei motivi principali per cui gli studi clinici sul sistema nervoso centrale hanno fallito uniformemente è che il classico paradigma di sviluppo di farmaci di progettazione di farmaci a bersaglio singolo per il sistema nervoso centrale/PNS e la patogenesi delle malattie rare semplicemente non sarebbe in grado di gestire la natura multifattoriale delle malattie complesse.
3. Uno o più trigger iniziali che possono essere multifattoriali e cumulativi sono seguiti da una cascata terminale che coinvolge anche meccanismi patogenetici multifattoriali interattivi, che coincidono con l'insorgenza di deficit neurologici, mutazione genica e/o espressione di proteine ​​mal ripiegate. Questo è semplicemente il motivo per cui un singolo farmaco bersaglio non è in grado di svolgere il lavoro. La maggior parte delle malattie e dei disturbi neurologici hanno meccanismi patogenetici sottostanti comuni che portano alla morte neurale. La nostra strategia di sviluppo di farmaci è quella di trovare un regolatore endogeno per modulare in modo interattivo e dinamico questi comuni meccanismi patogenetici sottostanti.
4. Genervon ha cambiato il paradigma di sviluppo del farmaco passando dal colpire un singolo gene/percorso a un approccio multifattoriale completo e dinamico per il trattamento di malattie rare e neurodegenerative complesse con un farmaco multifattoriale GM604. GM604 è uno dei principali regolatori dell'MNTF in fase embrionale/fetale che è un peptide di segnalazione endogeno per lo sviluppo e la regolazione dello sviluppo del sistema nervoso. GM604 è multifattoriale e corregge errori involontari nello sviluppo embrionale/fetale e questa proprietà di neuroprotezione e correzione può essere applicata alla terapia delle malattie neurodegenerative negli adulti.
5. Genervon ha studiato i meccanismi d'azione del GM6 mediante la tecnica del DNA microarray. GM604 controlla e modula molti geni noti e significativi della SLA con effetti positivi, attraverso percorsi multipli in modo interattivo, sistemico e dinamico. Il nostro farmaco peptidico regolatore principale modula non solo uno, ma molti geni correlati alla SLA. Non è un cocktail di farmaci, ma un farmaco peptidico regolatore principale.
6. I meccanismi che sono stati postulati nella SLA sono una complessa interazione tra molteplici processi patogenetici tra cui lo stress ossidativo, l'aggregazione proteica, l'eccitotossicità della disfunzione mitocondriale e il trasporto assonale alterato. GM604 modula i geni coinvolti in questi percorsi e altri. Genervon ha anche identificato alcuni geni da testare come bersagli.
7. La SLA è notoriamente fatale e ha molte forme alternative con diverse patogenesi. Pertanto, tutti i precedenti studi sui farmaci a bersaglio singolo devono limitare l'arruolamento a un segmento selettivo molto piccolo di pazienti affetti da SLA. Con il potenziale che GM604 funziona attraverso più percorsi e modula più geni correlati alla SLA, Genervon ritiene che GM604 possa potenzialmente trattare i pazienti con SLA da una varietà di segmenti invece di limitarsi a un piccolo segmento selettivo di pazienti con SLA. Genervon propone uno studio clinico di fase 2 per la SLA che sia ampiamente inclusivo.

Uso di biomarcatori per la SLA

La maggior parte degli studi clinici in fase avanzata su tutte le malattie non riesce a dimostrare l'efficacia del farmaco tra casi e controlli. L'incorporazione di biomarcatori all'interno degli studi clinici può ridurre questo tasso di "abbandono della droga". I biomarcatori da incorporare negli studi clinici possono essere suddivisi in:

1. Biomarcatori "bersaglio" (il farmaco colpisce il suo bersaglio e, quindi, fornisce benefici),
2. Biomarcatori di "efficacia" (indicatori dell'effetto positivo del farmaco (risultato) attraverso il meccanismo di azione del farmaco).
3. 'Biomarcatori di efficacia/target.

Genervon ha ipotizzato che la modulazione dei geni che causano la malattia possa modulare la progressione della malattia della SLA.