GM604 vaiheen 2A satunnaistettu kaksoissokko lumelääkekontrolloitu pilottikoe amyotrofisessa lateraalisessa sairaudessa (ALS) (GALS)

Tausta

1. 1990-luvun alussa Genervon oletti, että keskushermosto / ääreishermosto (CNS/PNS) ja harvinaiset motoneuronitaudit ja -häiriöt sisältävät monimutkaisen, monitekijäisen prosessin vuorovaikutteisen dynaamisen verkoston kanssa. Siksi Genervon päätti lääkekehitysstrategiaansa varten klassisen yhden kohteen lääkekehitysparadigman, joka ei todennäköisesti johda parantumiseen.
2. Genervon oletti myös, että ikääntyminen on todennäköisesti ensimmäinen monitekijäinen laukaiseva tekijä, joka johtaa useisiin viallisiin tai huonontuneisiin geenituotteisiin, jotka kertyvät vuosien myötä. Kuitenkin avain parannuskeinoon moniin ihmisen neurologisiin sairauksiin on myöhemmässä yhteisessä terminaalisessa kaskadissa, joka osuu samaan aikaan neurologisten vajavuuksien alkamisen kanssa. Terminaalikaskadi sisältää vuorovaikutteisten monitekijäisten patogeenisten mekanismien yhteiset reitit, jotka johtavat neuronien lopulliseen tuhoon. Siksi Genervonin strategia ei ole löytää hermosolujen kuoleman laukaisimia tai jäännösjäämiä keskushermoston erillisiltä alueilta.
3. Genervon tunnisti ihmisen rajallisen kyvyn suunnitella lääkettä, joka voi dynaamisesti ja vuorovaikutteisesti moduloida useita reittejä ja geenejä. Siksi yksi mahdollinen lääkekehitysstrategia on löytää endogeeninen varhaisen vaiheen säätelymolekyyli(t), jotka ohjaavat ihmisen hermoston kehitystä, seurantaa ja korjaamista.
4. Genervon kehitti uuden patentoidun teknologia-alustan nimeltä Protein Bands Selection by Function löytääkseen sikiön signaalin säätelijät. Yksi löydöistä on 33 aminohapon peptidi, jolle annoimme nimeksi ihmisen Motoneuronotrofinen tekijä (MNTF), sen geenisekvenssi ja sen kromosomien sijainti.
5. Genervon kehitti toisen uuden alustan nimeltä In Silico Analysis löytääkseen aktiivisia kohtia suuremmista proteiineista. Genervon tunnisti MNTF-peptidistä yhdeksän alkiovaiheen ihmisen monitekijäisen pääsäätelijän perheen, jotka ohjaavat hermoston kehitystä, suojaamista ja korjaamista. Nämä pääsäätelijät ovat erittäin ilmeisiä alkion/sikiön kehityksen viikolla 9, uskomattomien monimutkaisuuksien aikana, mutta myös todella merkittävää johdonmukaisuutta.
6. Genervon on kehittänyt yhden yhdeksästä GM6-nimisestä pääsäätelijästä keskushermoston/PNS:n sairauksien modifiointiin ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin ja sairauksiin, joilla on yhteisiä tai yhteisiä interaktiivisten monitekijäisten patogeenisten mekanismien polkuja. GM6 sitoutuu insuliinireseptorin beeta-alayksikköön ja insuliinin kasvutekijäreseptoriin 1 ja reseptoriin 2 (IGF1R/IGF2R), joilla on myös identtinen alayksikkö. GM6 tunkeutuu veriaivoesteen (BBB) ​​läpi ja aktivoi monia sopivia geenejä useiden eri reittien kautta indusoidakseen anti-inflammatorisia, anti-apoptoottisia, antioksidantteja ja regeneratiivisia vaikutuksia vasteena hermoston dynaamisille hätäsignaaleille.
7. GM6 tunnetaan myös nimellä GM604, GM602 ja GM608. Lääkkeen nimi GM604 on määritetty ALS-indikaatiolle. GM602 on määritetty iskunosoittimeen. GM608 on määritetty Parkinsonin taudin indikaatioon.
8. Tutkimuslääke GM604 on säätelevä/signaloiva peptidi, jonka sekvenssi on identtinen ihmisen Motoneuronotrofisen tekijän (MNTF) yhdeksästä aktiivisesta kohdasta, jota tutkimuksissa kutsutaan myös GM6:ksi. MNTF on uusi ihmisen endogeeninen kehitysvaiheen neurotrofiini hermostoon, jolla on tietty ihmisen kromosomipaikka.
9. Prekliiniset tehotutkimukset: Tutkijoiden prekliiniset eläintutkimukset ovat osoittaneet, että suonensisäisesti injektoitu GM604 pystyy läpäisemään veri-aivoesteen ja pääsemään aivoihin. GM604 on osoittanut hermosuojaa useissa in vitro ja eläinmalleissa lukuisista keskushermostosairauksista, mukaan lukien ALS, iskeeminen aivohalvaus, selkäydinvammat, Parkinsonin tauti (PD), multippeliskleroosi (MS), Alzheimerin tauti (AD) ja Huntingtonin tauti (HD). .
10. GM6 tarjosi hermosuojan hermosoluille in vitro liukoisia tulehdustekijöitä vastaan ​​ihmisen CSF:ssä potilailta, joilla oli erilaisia ​​keskushermoston sairauksia. Se lisäsi hermosolujen eloonjäämistä 175 % ALS-potilaiden CSF-altistuksen jälkeen, 191 % AD-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä, 198 % PD-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä, 205 % aivohalvauspotilaiden aivo-selkäydinnesteessä, 246 % MS-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä. ja 273 % HD-potilaiden CSF:ssä.
11. Prekliiniset tutkimukset eläinmalleilla osoittavat GM604:n olevan hermoja suojaava aine ALS:n, motoneuronitaudin, Parkinsonin taudin ja aivohalvauksen eläinmalleissa. ALS-mallissa SOD1-hiiriä Jackson Labin varastosta #G93A käsiteltiin GM604:llä 0, 1 ja 5 mg/kg. SOD1-hiiristä tutkittiin taudin puhkeamisen ikä, kuolinikä ja taudin käyttäytymisen ilmentyminen (CS = kliininen pistemäärä). GM604 pidensi elinikää ALS-hiirillä SOD1 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], viivästynyt mediaani kliininen pistemäärä 53 %, viivästynyt oireiden ilmaantuminen 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] annoksella 5 mg/kg. Johtopäätös on, että GM6 osoitti merkitsevästi annoksesta riippuvaa vaikutusta viivästyttäessään taudin puhkeamisen ikää, kuolinikää, lisäämässä pitovoimaa ja pyörivän sauvan suorituskykyä ja parantaen hoidettujen eläinten kliinistä arvoa.
12. Myöhemmin Wobbler Mouse -mallin tutkimuksessa tutkijat selvittivät, että SOD1-hiirimallin optimaalisen annoksen tulisi luultavasti olla 20 mg/kg, ja todennäköisesti näkevät vieläkin merkittävämpiä vaikutuksia, jos SOD1-hiiritutkimuksessa käytettäisiin 20 mg/kg.
13. GM604 20 mg/kg pidensi eloonjäämisikää dramaattisesti 500 % (6-kertaisesti 7-14 viikosta 55-65 viikkoon), ja kontrolli- ja pienillä GM6-annoksilla hoidetut eläimet osoittivat jatkuvaa pitovoiman heikkenemistä. Vaapuhiiret, joita käsiteltiin GM6:lla annoksella 10-20 mg/kg, osoittivat pitovoiman paranemisen 4 viikkoon (3-kertaisesti). GM604 10 ja 20 mg/kg hoito osoitti ruumiinpainon merkittävää nousua 8 viikkoon hoidon jälkeen. GM604 10 ja 20 mg/kg hoito lisäsi motoristen neuronien säilyvyyttä 160 % (2,6-kertaisesti).

Johtopäätös on, että GM604:n havaittiin olevan tehokas neurologisen sairauden in vivo -hiirimallissa. GM604:n tehokkuus oli annoksesta riippuvaista ja osoittaa, että GM604 voi olla hyödyllinen erilaisten neurologisten häiriöiden hoidossa.

Perustelut

1. Tämä pilottikoe on suunniteltu testaamaan periaatteen todisteita, eli määrittää, voiko 2 viikon IV bolushoito tällä aineella (1) muuttaa ALS-proteiinin ilmentymistä (kohdebiomarkkereita ja tehon biomarkkereita) hoidon jälkeen (2) alustavia ALS-vaikutusmittauksia taudin kliininen eteneminen.
2. Aikaisempi ihmiskokemus: Vaiheen 1 kliininen tutkimus on saatu päätökseen. Vaiheen 1 tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää GM602:n turvallisuus ja siedettävyys sekä farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet annoksilla 0,5, 1,5 ja 5,0 mg/kg annettuna yhtenä boluksena laskimonsisäisenä annoksena ihmisille ja kolmen peräkkäisen vuorokausiannoksen jälkeen. GM602 suurimmalla turvallisella ja siedetyllä annoksella 5,0 mg/kg. Vaiheen 1 tutkimuksessa todettiin, että kolme peräkkäistä päivittäistä annosta 5,0 mg/kg GM602:ta ovat turvallisia ja siedettyjä.
3. Samanaikaisesti muut IND-tutkimukset ja meneillään olevat kliiniset tutkimukset GM6:lla ovat:

IND 77 789: "Vaiheen 2 kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annoskorotustutkimus GM602:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on akuutti keskiaivovaltimon iskeeminen aivohalvaus 18 tunnin hoitoikkunan sisällä. Lyhenne/otsikko on GMAIS. GM602 sai nopeutetun merkin iskeemisestä aivohalvauksesta vuonna 2007. Aivohalvaustutkimuksessa ei ole saatu päätökseen ilmoittautumista eikä se ole poistanut hoidon satunnaistamista lääkkeeseen liittyvän turvallisuusraportin luomiseksi.

IND 109 441: "GM602 vaiheen IIA pilotti kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa lievässä tai kohtalaisessa Parkinsonin taudissa (PD). Lyhenne/otsikko on GAP-PD. PD-tutkimuksessa rekrytoidaan potilaita.

Mahdolliset GM604-toimintamekanismit (MOA) ALS:ssä

1. Yhä useammat tutkijat julkaisevat julkaisuja, joissa väitetään, että ALS on monitekijäinen sairaus. Muut harvinaiset sairaudet, mukaan lukien CNS/PNS-sairaudet ja -häiriöt, ovat myös monitekijäisiä ja monisysteemisiä sairauksia, eli useat vuorovaikutteiset biologiset järjestelmät ja geenit vaarantuvat ja epäonnistuvat kuin domino.
2. Yksi suurimmista syistä CNS-kliinisille kokeille, jotka ovat yhtenäisesti epäonnistuneet, on se, että klassinen lääkekehityksen paradigma, jossa suunnitellaan yksi kohdelääke CNS/PNS- ja harvinaisten sairauksien patogeneesiin, ei yksinkertaisesti pystyisi käsittelemään monimutkaisten sairauksien monitekijäistä luonnetta.
3. Alkuperäisiä laukaisimia, jotka ovat todennäköisesti monitekijäisiä ja kumulatiivisia, seuraa terminaalinen kaskadi, joka sisältää myös interaktiivisia monitekijäisiä patogeenisia mekanismeja, jotka osuvat samaan aikaan neurologisten puutteiden, geenimutaatioiden ja/tai väärin laskostuneiden proteiinien ilmentymisen kanssa. Tästä syystä yksittäinen kohdelääke ei pysty tekemään työtä. Useimmilla neurologisilla sairauksilla ja häiriöillä on yhteisiä taustalla olevia patogeenisia mekanismeja, jotka johtavat hermokuolemaan. Lääkekehitysstrategiamme on löytää endogeeninen säätelijä, joka muuttaa interaktiivisesti ja dynaamisesti näitä yleisiä taustalla olevia patogeenisia mekanismeja.
4. Genervon muutti lääkekehityksen paradigman yhdestä geenistä/reitistä kattavaan ja dynaamiseen, monitekijäiseen lähestymistapaan monimutkaisten harvinaisten ja hermostoa rappeuttavien sairauksien hoitoon monitekijäisellä lääkkeellä GM604. GM604 on yksi alkion/sikiön vaiheen MNTF-pääsäätelijöistä, joka on endogeeninen signalointipeptidi hermoston kehitykseen ja säätelyyn. GM604 on monitekijäinen ja korjaa tahattomat virheet alkion/sikiön kehityksessä, ja tätä hermostoa suojaavaa ja korjaavaa ominaisuutta voidaan soveltaa aikuisten neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.
5. Genervon tutki GM6:n vaikutusmekanismeja DNA-mikrosirutekniikalla. GM604 ohjaa ja moduloi monia tunnettuja ja merkittäviä ALS-geenejä positiivisilla vaikutuksilla useiden reittien kautta interaktiivisesti, systeemisesti ja dynaamisesti. Pääsäätelijäpeptidilääkeemme moduloi paitsi yhtä, vaan monia ALS:iin liittyviä geenejä. Se ei ole lääkkeiden cocktail, vaan yksi pääsäätelijäpeptidilääke.
6. ALS:ssa oletetut mekanismit ovat monimutkainen vuorovaikutus useiden patogeenisten prosessien välillä, mukaan lukien oksidatiivinen stressi, proteiinien aggregaatio, mitokondrioiden toimintahäiriöiden eksitotoksisuus ja heikentynyt aksonaalinen kuljetus. GM604 moduloi näihin ja muihin reitteihin osallistuvia geenejä. Genervon on myös tunnistanut joitakin testattavia geenejä kohteiksi.
7. ALS on tunnetusti tappava ja sillä on monia vaihtoehtoisia muotoja, joilla on erilainen patogeneesi. Siksi kaikissa aiemmissa yksittäisissä lääketutkimuksissa on rajoitettava ilmoittautuminen erittäin pieneen valikoivaan ALS-potilaiden segmenttiin. Koska GM604 toimii useiden reittien kautta ja moduloi useita ALS:iin liittyviä geenejä, Genervon uskoo, että GM604 voi mahdollisesti hoitaa ALS-potilaita useista eri segmenteistä sen sijaan, että se rajoittuisi ALS-potilaiden pieniin valikoivaan segmenttiin. Genervon ehdottaa ALS-vaiheen 2 kliinistä tutkimusta, joka on laajalti kattava.

Biomarkkerien käyttö ALS:ssä

Useimmat myöhäisen vaiheen kliiniset tutkimukset kaikissa sairauksissa eivät pysty osoittamaan lääkkeen tehoa tapauksen ja kontrollien välillä. Biomarkkerien sisällyttäminen kliinisiin kokeisiin voi vähentää tätä "lääkkeiden poistumisastetta". Kliinisissä kokeissa käytettävät biomarkkerit voidaan jakaa seuraaviin:

1. "Kohde" -biomarkkerit (lääke saavuttaa kohteensa ja tuottaa siten hyötyä),
2. "Tehokkuuden" biomarkkerit (positiivisen lääkkeen vaikutuksen (tuloksen) indikaattorit lääkkeen vaikutusmekanismin kautta).
3. "Tehokkuus/kohdebiomarkkerit.

Genervon oletti, että sairautta aiheuttavien geenien moduloiminen voi muuttaa ALS-taudin etenemistä.