GM604 fase 2A randomisert dobbeltblind placebokontrollert pilotforsøk i amyotrofisk lateral sykdom (ALS) (GALS)

Bakgrunn

1. På begynnelsen av 1990-tallet antok Genervon at sentralnervesystemet / perifert nervesystem (CNS/PNS) og sjeldne motoneuronsykdommer og lidelser involverer samspillet mellom en svært kompleks, multifaktoriell prosess av mange ikke-dominante effektorer i et interaktivt dynamisk nettverk. Derfor bestemte Genervon seg for sin medikamentutviklingsstrategi at det klassiske enkeltmåls-legemiddelutviklingsparadigmet sannsynligvis ikke vil føre til en kur.
2. Genervon antok også at aldring sannsynligvis er de første multifaktorielle triggerne som fører til at flere defekte eller degraderte genprodukter akkumuleres med årene. Imidlertid er nøkkelen til en kur for mange menneskelige nevrologiske lidelser i den påfølgende vanlige terminale kaskaden som faller sammen med utbruddet av nevrologiske underskudd. Den terminale kaskaden involverer de delte banene til interaktive multifaktorielle patogene mekanismer som fører til den endelige døden av nevroner. Derfor er Genervons strategi ikke å finne utløserne eller restene av nevrondød i diskrete områder av sentralnervesystemet.
3. Genervon anerkjente den begrensede menneskelige kapasiteten til å designe et medikament som dynamisk og interaktivt kan modulere flere veier og gener. Derfor er en mulig medikamentutviklingsstrategi å finne de endogene regulatoriske molekylene i tidlig stadium som kontrollerer utviklingen, overvåkingen og korrigeringen av det menneskelige nervesystemet.
4. Genervon utviklet en ny proprietær teknologiplattform kalt Protein Bands Selection by Function for å finne fosterets signalregulatorer. En av oppdagelsene er et peptid på 33 aminosyrer som vi kalte human Motoneuronotrophic Factor (MNTF), dets gensekvens og dets kromosomplassering.
5. Genervon utviklet en annen ny plattform kalt In Silico Analysis for å finne aktive steder innenfor større proteiner. Innenfor MNTF-peptidet identifiserte Genervon en familie på ni embryonale menneskelige multifaktorielle masterregulatorer som styrer utvikling, beskyttelse og korreksjon av nervesystemet. Disse masterregulatorene kommer sterkt til uttrykk i uke 9 av embryonal/fosterutvikling, en tid med utrolige forviklinger, men virkelig bemerkelsesverdig konsistens også.
6. Genervon har utviklet en av de ni masterregulatorene kalt GM6 for sykdomsmodifisering av CNS/PNS og nevrodegenerative sykdommer og lidelser med delte eller vanlige veier for interaktive multifaktorielle patogene mekanismer. GM6 binder seg til insulinreseptor beta-underenhet og insulinvekstfaktorreseptor 1 og reseptor 2 (IGF1R/IGF2R) som også har den samme underenheten. GM6 trenger inn i Blood Brain Barrier (BBB) ​​og aktiverer mange passende gener gjennom flere veier for å indusere antiinflammatoriske, anti-apoptotiske, antioksidative og regenerative effekter som svar på de dynamiske nødsignalene fra nervesystemet.
7. GM6 er også kjent som GM604, GM602 og GM608. Legemiddelnavn GM604 er tildelt ALS-indikasjon. GM602 er tilordnet slagindikasjon. GM608 er tilordnet Parkinsons sykdom indikasjon.
8. Undersøkelsesmedisinen GM604 er et regulatorisk/signalerende peptid med en sekvens som er identisk med ett av de ni aktive setene til human motoneuronotrofisk faktor (MNTF), også referert til som GM6 i studier. MNTF er et nytt humant endogent nevrotrofin i utviklingsstadiet for nervesystemet med en spesifikk human kromosomplassering.
9. Prekliniske effektstudier: Etterforskernes prekliniske dyrestudie har vist at intravenøst ​​injisert GM604 er i stand til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren og komme inn i hjernen. GM604 har vist nevrobeskyttelse i en rekke in vitro- og dyremodeller av en rekke CNS-sykdommer, inkludert ALS, iskemisk slag, ryggmargsskader, Parkinsons sykdom (PD), multippel sklerose (MS), Alzheimers sykdom (AD) og Huntington sykdom (HD) .
10. GM6 ga nevronbeskyttelse in vitro mot løselige inflammatoriske faktorer i human CSF fra pasienter med forskjellige CNS-sykdommer. Det økte nevronenes overlevelse med 175 % etter eksponering for ALS-pasienters CSF, med 191 % i AD-pasienters CSF, med 198 % i PD-pasienters CSF, med 205 % i hjerneslagpasienters CSF, med 246 % i MS-pasienters CSF og med 273 % i HS-pasienters CSF.
11. Preklinisk forskning i dyremodeller indikerer at GM604 er et nevrobeskyttende middel i dyremodeller av ALS, motoneuronsykdom, Parkinsons sykdom og hjerneslag. I ALS-modellen ble SOD1-mus fra Jackson Lab-stam #G93A behandlet med GM604 ved 0, 1 og 5 mg/kg. SOD1-mus ble undersøkt for alder for sykdomsdebut, alder for død og atferdsuttrykk av sykdommen (CS=Clinical score). GM604 forlenget levetid hos ALS-mus SOD1 med 30 % [(163,5-126)/126 = 30 %], forsinket median klinisk skåre med 53 %, forsinket symptomdebut med 27 % [(145,5-114,5)/114,5 = 27 %] ved 5 mg/kg dose. Konklusjonen er at GM6 signifikant viste en doseavhengig effekt ved å forsinke sykdomsutbruddsalder, dødsalder, øke grepstyrken og rota-stangytelsen, og forbedre den kliniske poengsummen til de behandlede dyrene.
12. Etterforskerne fant ut senere i studien av Wobbler Mouse-modellen at den optimale dosen for SOD1-musemodellen sannsynligvis burde være 20 mg/kg og vil sannsynligvis se enda mer signifikante effekter hvis 20 mg/kg ble brukt i SOD1-musestudien.
13. GM604 20 mg/kg økte overlevelsestiden dramatisk med 500 % (6 ganger fra 7-14 uker til 55-65 uker) og kontrolldyrene og dyrene behandlet med lave doser GM6 viste en kontinuerlig reduksjon i grepsstyrke. Wobbler-mus behandlet med GM6 ved 10-20 mg/kg viste en forbedring i grepstyrke ut til 4 uker (3 ganger). GM604 10 og 20 mg/kg behandling viste en signifikant økning i kroppsvekt ut til 8 uker etter behandling. GM604 10 og 20 mg/kg behandling økte bevaring av motoriske nevroner med 160 % (2,6 ganger).

Konklusjonen er at GM604 ble funnet å være effektiv i en in vivo musemodell av nevrologisk sykdom. Effektiviteten til GM604 var doseavhengig og indikerer at GM604 kan være gunstig ved behandling av ulike nevrologiske lidelser.

Begrunnelser

1. Denne pilotstudien er utformet for å teste prinsippbevis, dvs. avgjøre om en 2-ukers IV bolusbehandling med dette middelet kan (1) endre ALS-proteinekspresjon (målbiomarkører og effektbiomarkører) etter behandling (2) har foreløpige effektmål av ALS sykdoms klinisk progresjon.
2. Tidligere erfaring fra mennesker: En klinisk fase 1 studie er fullført. Fase 1-studiens primære mål er å bestemme sikkerheten og tolerabiliteten og å etablere de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til GM602 ved 0,5, 1,5 og 5,0 mg/kg administrert som en enkelt bolus intravenøs dose til mennesker og etter 3 påfølgende daglige doser av GM602 ved den høyeste sikre og tolererte dosen på 5,0 mg/kg. Fase 1-studien fastslo at 3 påfølgende daglige doser på 5,0 mg/kg GM602 er trygge og tolereres.
3. Samtidig er andre nye undersøkende legemidler (IND) og pågående kliniske studier med GM6:

IND 77 789: "En fase 2 dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert doseeskaleringsstudie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til GM602 hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag innen et 18 timers behandlingsvindu. Akronym/tittel er GMAIS. GM602 mottok fast track-betegnelse for iskemisk hjerneslag i 2007. Slagforsøket har ikke fullført registreringen og har ikke deaktivert behandlingsrandomiseringen for å generere legemiddelrelatert sikkerhetsrapport.

IND 109 441: "GM602 i en fase IIA-pilot dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie i mild til moderat Parkinsons sykdom (PD). Akronym/tittel er GAP-PD. PD-studien rekrutterer pasienter.

Mulige GM604-virkningsmekanismer (MOA) i ALS

1. Flere og flere forskere publiserer artikler som tar til orde for at ALS er en multifaktoriell sykdom. Andre sjeldne sykdommer inkludert CNS/PNS sykdommer og lidelser er også multifaktorielle og multisystemsykdommer, det vil si at flere interaktive biologiske systemer og gener er kompromittert og svikter som domino.
2. En av hovedårsakene til CNS kliniske studier som har mislyktes jevnt, er at det klassiske legemiddelutviklingsparadigmet med å designe enkeltmålmedikamenter for CNS/PNS og sjeldne sykdommers patogenese rett og slett ikke ville være i stand til å håndtere den multifaktorielle naturen til de komplekse sykdommene.
3. En innledende trigger(e) som sannsynligvis er multifaktoriell og kumulativ etterfølges av en terminal kaskade som også involverer interaktive multifaktorielle patogene mekanismer, sammenfallende med utbruddet av nevrologiske mangler, genmutasjoner og/eller ekspresjon av feilfoldede proteiner. Det er rett og slett grunnen til at et enkelt målmedisin ikke er i stand til å gjøre jobben. De fleste nevrologiske sykdommer og lidelser har felles underliggende patogene mekanismer som fører til nevral død. Vår medikamentutviklingsstrategi er å finne en endogen regulator for interaktivt og dynamisk å modulere disse vanlige underliggende patogene mekanismene.
4. Genervon endret legemiddelutviklingsparadigmet fra å treffe et enkelt gen/vei til en omfattende og dynamisk, multifaktoriell tilnærming for å behandle komplekse sjeldne og nevrodegenerative sykdommer med et multifaktorielt medikament GM604. GM604 er en av de embryonale/føtale MNTF-masterregulatorene som er et endogent signalpeptid for utvikling og regulering av nervesystemets utvikling. GM604 er multifaktoriell og korrigerer utilsiktede feil i embryonal/fosterutvikling, og denne nevrobeskyttelses- og korreksjonsegenskapen kan brukes på nevrodegenerativ sykdomsterapi hos voksne.
5. Genervon studerte virkningsmekanismene til GM6 ved hjelp av DNA-mikroarray-teknikk. GM604 kontrollerer og modulerer mange kjente og signifikante ALS-gener med positive effekter, gjennom flere veier interaktivt, systemisk og dynamisk. Vårt masterregulator-peptidmedikament modulerer ikke bare ett, men mange ALS-relaterte gener. Det er ikke en cocktail av medikamenter, men en masterregulator-peptidmedikament.
6. Mekanismer som har blitt postulert i ALS er et komplekst samspill mellom flere patogene prosesser inkludert oksidativt stress, proteinaggregering, mitokondriell dysfunksjon eksitotoksisitet og nedsatt aksonal transport. GM604 modulerer gener involvert i disse banene og andre. Genervon har også identifisert noen gener som skal testes som mål.
7. ALS er notorisk dødelig og har mange alternative former med ulik patogenese. Derfor må alle de tidligere enkeltmålmedikamentforsøkene begrense registreringen til svært små selektive segmenter av ALS-pasienter. Med potensialet for at GM604 fungerer gjennom flere veier og modulerer flere ALS-relaterte gener, mener Genervon at GM604 potensielt kan behandle ALS-pasienter fra en rekke segmenter i stedet for å begrense seg til små selektive segmenter av ALS-pasienter. Genervon foreslår en ALS fase 2 klinisk studie som er bredt inkluderende.

Bruk av biomarkører for ALS

De fleste kliniske studier i sen fase på tvers av alle sykdommer klarer ikke å demonstrere legemiddeleffektivitet mellom case og kontroll. Inkorporering av biomarkører i kliniske studier kan redusere denne "medikamentattrition"-raten. Biomarkørene som skal inkorporeres i kliniske studier kan deles inn i:

1. "Mål" biomarkører (stoffet treffer målet og gir derfor fordeler),
2. 'Effektivitet' biomarkører (indikatorer på positiv medikamenteffekt (resultat) via mekanismen for legemiddelvirkning).
3. 'Effektivitet/Målbiomarkører.

Genervon antok at modulerende sykdomsfremkallende gener kan modulere ALS sykdomsprogresjon.