GM604 Fase 2A Randomizado, Duplo-cego, Controlado por Placebo, Teste Piloto em Doença Lateral Amiotrófica (ALS) (GALS)

Fundo

1. No início da década de 1990, Genervon levantou a hipótese de que o Sistema Nervoso Central / Sistema Nervoso Periférico (SNC/PNS) e doenças e distúrbios raros dos neurônios motores envolvem a interação de um processo multifatorial altamente complexo de muitos efetores não dominantes em uma rede dinâmica interativa. Portanto, a Genervon decidiu, para sua estratégia de desenvolvimento de medicamentos, que o paradigma clássico de desenvolvimento de medicamentos de alvo único provavelmente não leva à cura.
2. Genervon também levantou a hipótese de que o envelhecimento é provavelmente o gatilho multifatorial inicial que leva a múltiplos produtos genéticos defeituosos ou degradados que se acumulam com o avanço dos anos. No entanto, a chave para a cura de muitos distúrbios neurológicos humanos está na subsequente cascata terminal comum, coincidindo com o início dos déficits neurológicos. A cascata terminal envolve as vias compartilhadas de mecanismos patogênicos multifatoriais interativos que levam à morte final dos neurônios. Portanto, a estratégia de Genervon não é encontrar os gatilhos ou os detritos residuais da morte de neurônios em áreas discretas do sistema nervoso central.
3. Genervon reconheceu a capacidade humana limitada de projetar uma droga que pode modular dinâmica e interativamente múltiplas vias e genes. Portanto, uma possível estratégia de desenvolvimento de drogas é encontrar a(s) molécula(s) reguladora(ões) endógena(s) em estágio inicial que controla o desenvolvimento, monitoramento e correção do sistema nervoso humano.
4. Genervon desenvolveu uma nova plataforma de tecnologia proprietária chamada Protein Bands Selection by Function para encontrar os reguladores de sinal fetal. Uma das descobertas é um peptídeo de 33 aminoácidos que chamamos de Fator Motoneuronotrófico Humano (MNTF), sua sequência gênica e sua localização cromossômica.
5. Genervon desenvolveu outra nova plataforma chamada In Silico Analysis para encontrar locais ativos em proteínas maiores. Dentro do peptídeo MNTF, Genervon identificou uma família de nove reguladores mestres multifatoriais humanos em estágio embrionário que governam o desenvolvimento, proteção e correção do sistema nervoso. Esses reguladores mestres são altamente expressos na semana 9 do desenvolvimento embrionário/fetal, um período de incríveis complexidades, mas também de consistência verdadeiramente notável.
6. Genervon desenvolveu um dos nove principais reguladores denominados GM6 para modificação de doenças do SNC/PNS e doenças e distúrbios neurodegenerativos com vias compartilhadas ou comuns de mecanismos patogênicos multifatoriais interativos. O GM6 se liga à subunidade beta do Receptor de Insulina e aos Receptores 1 e 2 do Fator de Crescimento da Insulina (IGF1R/IGF2R), que também possuem a subunidade idêntica. O GM6 penetra na barreira hematoencefálica (BBB) ​​e ativa muitos genes apropriados por meio de várias vias para induzir efeitos antiinflamatórios, antiapoptóticos, antioxidantes e regenerativos em resposta aos sinais dinâmicos de angústia do sistema nervoso.
7. GM6 também é conhecido como GM604, GM602 e GM608. O nome do medicamento GM604 é atribuído à indicação de ALS. GM602 é atribuído à indicação de curso. GM608 é atribuído à indicação de Doença de Parkinson.
8. O medicamento experimental GM604 é um peptídeo regulador/sinalizador com uma sequência idêntica a um dos nove locais ativos do fator motoneuronotrófico humano (MNTF), também conhecido como GM6 em estudos. O MNTF é uma nova neurotrofina de estágio de desenvolvimento endógeno humano para o sistema nervoso com uma localização cromossômica humana específica.
9. Estudos pré-clínicos de eficácia: O estudo pré-clínico em animais dos investigadores mostrou que o GM604 injetado por via intravenosa é capaz de penetrar na barreira hematoencefálica e entrar no cérebro. O GM604 demonstrou neuroproteção em uma variedade de modelos in vitro e animais de numerosas doenças do SNC, incluindo ELA, acidente vascular cerebral isquêmico, lesões na medula espinhal, doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM), doença de Alzheimer (AD) e doença de Huntington (HD). .
10. O GM6 forneceu neuroproteção para neurônios in vitro contra fatores inflamatórios solúveis no LCR humano de pacientes com várias doenças do SNC. Aumentou a sobrevida dos neurônios em 175% após a exposição ao LCR de pacientes com ELA, em 191% no LCR em pacientes com DA, em 198% no LCR em pacientes com DP, em 205% no LCR em pacientes com AVC, em 246% no LCR em pacientes com EM e em 273% no LCR de pacientes em HD.
11. A pesquisa pré-clínica em modelos animais indica que o GM604 é um agente neuroprotetor em modelos animais de ELA, doença dos neurônios motores, doença de Parkinson e derrame. No modelo ALS, camundongos SOD1 do estoque #G93A da Jackson Lab foram tratados com GM604 a 0, 1 e 5 mg/kg. Camundongos SOD1 foram examinados quanto à idade de início da doença, idade da morte e expressão comportamental da doença (CS = pontuação clínica). GM604 prolongou a vida útil em camundongos com ELA SOD1 em 30% [(163,5-126)/126 = 30%], retardou o escore clínico mediano em 53%, retardou o início dos sintomas em 27% [(145,5-114,5)/114,5 = 27%] na dose de 5 mg/kg. A conclusão é que o GM6 mostrou significativamente um efeito dependente da dose em retardar a idade de início da doença, idade de morte, aumentando a força de preensão e o desempenho do rota-rod e melhorando a pontuação clínica dos animais tratados.
12. Os investigadores descobriram mais tarde no estudo do modelo Wobbler Mouse que a dose ideal para o modelo de camundongos SOD1 provavelmente deveria ser de 20 mg/kg e provavelmente veria efeitos ainda mais significativos se 20 mg/kg fossem usados ​​no estudo de camundongos SOD1.
13. GM604 20mg/kg aumentou dramaticamente o tempo de vida de sobrevivência em 500% (6 vezes de 7-14 semanas para 55-65 semanas) e os animais de controle e animais tratados com baixas doses de GM6 mostraram uma diminuição contínua na força de preensão. Camundongos Wobbler tratados com GM6 a 10-20 mg/kg mostraram uma melhora na força de preensão em 4 semanas (3 vezes). O tratamento com GM604 10 e 20 mg/kg mostrou um aumento significativo no peso corporal até 8 semanas após o tratamento. O tratamento com GM604 10 e 20 mg/kg aumentou a preservação de neurônios motores em 160% (2,6 vezes).

A conclusão é que o GM604 foi considerado eficaz em um modelo de camundongo in vivo com doença neurológica. A eficácia do GM604 foi dependente da dose e indica que o GM604 pode ser benéfico no tratamento de vários distúrbios neurológicos.

Justificativas

1. Este estudo piloto é projetado para testar a prova de princípio, ou seja, determinar se um tratamento em bolus IV de 2 semanas com este agente pode (1) alterar a expressão da proteína ALS (biomarcadores alvo e biomarcadores de eficácia) após o tratamento (2) ter medidas de efeitos preliminares de ALS progressão clínica da doença.
2. Experiência humana anterior: Um Estudo de Ensaio Clínico de Fase 1 foi concluído. O objetivo primário do ensaio de Fase 1 é determinar a segurança e a tolerabilidade e estabelecer as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do GM602 em 0,5, 1,5 e 5,0 mg/kg administrado como uma única dose intravenosa em bolus em seres humanos e após 3 doses diárias consecutivas de GM602 na dose segura e tolerada mais alta de 5,0 mg/kg. O estudo de Fase 1 estabeleceu que 3 doses diárias consecutivas de 5,0 mg/kg de GM602 são seguras e toleradas.
3. Ao mesmo tempo, outros novos medicamentos em investigação (IND) e ensaios clínicos em andamento com GM6 são:

IND 77.789: "Um estudo de escalonamento de dose controlado por placebo, duplo-cego, duplo-cego, de Fase 2 para avaliar a eficácia e a segurança do GM602 em pacientes com AVC isquêmico agudo da artéria cerebral média em uma janela de tratamento de 18 horas. Acrônimo/Título é GMAIS. O GM602 recebeu a designação fast track para AVC isquêmico em 2007. O estudo de AVC não concluiu a inscrição e não cancelou a randomização do tratamento para gerar o relatório de segurança relacionado ao medicamento.

IND 109.441: "GM602 em um estudo piloto de fase IIA, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo na doença de Parkinson (DP) leve a moderada. Sigla/Título é GAP-PD. O estudo de DP está recrutando pacientes.

Possíveis mecanismos de ação GM604 (MOA) em ALS

1. Mais e mais cientistas estão publicando artigos defendendo que a ELA é uma doença multifatorial. Outras doenças raras, incluindo doenças e distúrbios do SNC/SNP, também são doenças multifatoriais e multissistêmicas, ou seja, múltiplos sistemas biológicos interativos e genes estão comprometidos e falhando como dominós.
2. Uma das principais razões para os ensaios clínicos do SNC que falharam uniformemente é que o paradigma clássico de desenvolvimento de medicamentos de projetar um medicamento de alvo único para o SNC/SNP e a patogênese das doenças raras simplesmente não seria capaz de lidar com a natureza multifatorial das doenças complexas.
3. Um ou mais gatilhos iniciais que provavelmente são multifatoriais e cumulativos são seguidos por uma cascata terminal que também envolve mecanismos patogênicos multifatoriais interativos, coincidindo com o início de déficits neurológicos, mutação de genes e/ou expressão de proteínas mal dobradas. É simplesmente por isso que uma droga de alvo único não é capaz de fazer o trabalho. A maioria das doenças e distúrbios neurológicos têm mecanismos patogênicos subjacentes comuns que levam à morte neural. Nossa estratégia de desenvolvimento de medicamentos é encontrar um regulador endógeno para modular de forma interativa e dinâmica esses mecanismos patogênicos subjacentes comuns.
4. A Genervon mudou o paradigma de desenvolvimento de medicamentos de atingir um único gene/caminho para uma abordagem multifatorial abrangente e dinâmica para tratar doenças raras e neurodegenerativas complexas com um medicamento multifatorial GM604. GM604 é um dos reguladores principais MNTF embrionário/fetal que é um peptídeo de sinalização endógeno para o desenvolvimento e regulação do desenvolvimento do sistema nervoso. O GM604 é multifatorial e corrige erros inadvertidos no desenvolvimento embrionário/fetal e esta propriedade de neuroproteção e correção pode ser aplicada à terapia de doenças neurodegenerativas em adultos.
5. Genervon estudou os mecanismos de ação do GM6 pela técnica de DNA microarray. O GM604 controla e modula muitos genes ALS conhecidos e significativos com efeitos positivos, através de múltiplos caminhos de forma interativa, sistêmica e dinâmica. Nosso principal medicamento peptídico regulador modula não apenas um, mas muitos genes relacionados à ELA. Não é um coquetel de drogas, mas uma droga de peptídeo regulador mestre.
6. Os mecanismos que foram postulados na ELA são uma interação complexa entre múltiplos processos patogênicos, incluindo estresse oxidativo, agregação de proteínas, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade e transporte axonal prejudicado. GM604 modula genes envolvidos nestas e outras vias. Genervon também identificou alguns genes a serem testados como alvos.
7. ALS é notoriamente fatal e tem muitas formas alternativas com patogênese diferente. Portanto, todos os testes anteriores de drogas de alvo único devem restringir a inscrição a um segmento seletivo muito pequeno de pacientes com ELA. Com o potencial de que o GM604 funciona por meio de várias vias e modula vários genes relacionados à ELA, Genervon acredita que o GM604 pode potencialmente tratar pacientes com ELA de uma variedade de segmentos, em vez de se restringir a um pequeno segmento seletivo de pacientes com ELA. Genervon está propondo um ensaio clínico de Fase 2 da ELA que é amplamente inclusivo.

Uso de Biomarcadores para ELA

A maioria dos ensaios clínicos de fase tardia em todas as doenças falha em demonstrar a eficácia do medicamento entre casos e controles. A incorporação de biomarcadores em ensaios clínicos pode reduzir essa taxa de 'atrito de drogas'. Os biomarcadores a serem incorporados em ensaios clínicos podem ser subdivididos em:

1. Biomarcadores 'alvo' (o medicamento atinge seu alvo e, portanto, fornece benefício),
2. Biomarcadores de 'eficácia' (indicadores de efeito positivo da droga (resultado) através do mecanismo de ação da droga).
3. 'Eficácia/Biomarcadores alvo.

Genervon levantou a hipótese de que a modulação de genes causadores de doenças pode modular a progressão da doença de ELA.