GM604 Fase 2A gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde proefstudie bij amyotrofische laterale ziekte (ALS) (GALS)

Achtergrond

1. Begin jaren negentig veronderstelde Genervon dat het centrale zenuwstelsel / perifere zenuwstelsel (CZS / PZS) en zeldzame motorneuronziekten en -stoornissen de wisselwerking inhouden van een zeer complex, multifactorieel proces van veel niet-dominante effectoren in een interactief dynamisch netwerk. Daarom besloot Genervon voor zijn strategie voor geneesmiddelenontwikkeling dat het klassieke paradigma voor de ontwikkeling van geneesmiddelen met één doel waarschijnlijk niet tot genezing leidt.
2. Genervon veronderstelde ook dat veroudering waarschijnlijk de eerste multifactoriële triggers is die leiden tot meerdere defecte of gedegradeerde genproducten die zich ophopen met het vorderen van de jaren. De sleutel tot genezing van veel menselijke neurologische aandoeningen ligt echter in de daaropvolgende gemeenschappelijke terminale cascade die samenvalt met het begin van neurologische gebreken. De terminale cascade omvat de gedeelde paden van interactieve multifactoriële pathogene mechanismen die leiden tot de uiteindelijke ondergang van neuronen. Daarom is de strategie van Genervon niet om de triggers of de overblijfselen van neurondood te vinden in afzonderlijke gebieden van het centrale zenuwstelsel.
3. Genervon erkende de beperkte menselijke capaciteit om een ​​medicijn te ontwerpen dat meerdere trajecten en genen dynamisch en interactief kan moduleren. Daarom is een mogelijke strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen het vinden van de endogene regulerende moleculen in een vroeg stadium die de ontwikkeling, bewaking en correctie van het menselijke zenuwstelsel regelen.
4. Genervon ontwikkelde een nieuw gepatenteerd technologieplatform genaamd Protein Bands Selection by Function om de foetale signaalregulatoren te vinden. Een van de ontdekkingen is een peptide van 33 aminozuren dat we menselijke Motoneuronotrofische Factor (MNTF) hebben genoemd, de gensequentie en de chromosoomlocatie.
5. Genervon ontwikkelde een ander nieuw platform genaamd In Silico Analysis om actieve sites binnen grotere eiwitten te vinden. Binnen het MNTF-peptide identificeerde Genervon een familie van negen menselijke multifactoriële hoofdregulatoren in het embryonale stadium die de ontwikkeling, bescherming en correctie van het zenuwstelsel regelen. Deze meesterregulatoren komen sterk tot uiting in week 9 van de embryonale/foetale ontwikkeling, een tijd van ongelooflijke ingewikkeldheden, maar ook werkelijk opmerkelijke consistentie.
6. Genervon heeft een van de negen hoofdregulatoren ontwikkeld, GM6 genaamd, voor ziektemodificatie van CZS/PNS en neurodegeneratieve ziekten en aandoeningen met gedeelde of gemeenschappelijke paden van interactieve multifactoriële pathogene mechanismen. GM6 bindt aan insulinereceptor beta-subeenheid en insulinegroeifactorreceptor 1 en receptor 2 (IGF1R/IGF2R), die ook dezelfde subeenheid hebben. GM6 dringt door de Blood Brain Barrier (BBB) ​​en activeert vele geschikte genen via meerdere routes om ontstekingsremmende, anti-apoptotische, anti-oxidatieve en regeneratieve effecten te induceren als reactie op de dynamische noodsignalen van het zenuwstelsel.
7. GM6 is ook bekend als GM604, GM602 en GM608. Geneesmiddelnaam GM604 is toegewezen aan ALS-indicatie. GM602 is toegewezen aan slagindicatie. GM608 is toegewezen aan de indicatie Ziekte van Parkinson.
8. Het onderzoeksgeneesmiddel GM604 is een regulerend/signalerend peptide met een sequentie die identiek is aan een van de negen actieve plaatsen van de menselijke Motoneuronotrofische factor (MNTF), in onderzoeken ook wel GM6 genoemd. MNTF is een nieuwe menselijke endogene neurotrofine in de ontwikkelingsfase voor het zenuwstelsel met een specifieke menselijke chromosoomlocatie.
9. Preklinische werkzaamheidsstudies: De preklinische dierstudie van de onderzoekers heeft aangetoond dat intraveneus geïnjecteerd GM604 de bloed-hersenbarrière kan doordringen en de hersenen kan binnendringen. GM604 heeft neuroprotectie aangetoond in een verscheidenheid aan in vitro- en diermodellen van talrijke CZS-ziekten, waaronder ALS, ischemische beroerte, ruggenmergletsel, de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS), de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Huntington (HD). .
10. GM6 bood in vitro neurobescherming voor neuronen tegen oplosbare ontstekingsfactoren in menselijk CSF van patiënten met verschillende CZS-ziekten. Het verhoogde de overleving van neuronen met 175% na blootstelling aan CSF van ALS-patiënten, met 191% in CSF van AD-patiënten, met 198% in CSF van PD-patiënten, met 205% in CSF van beroertepatiënten, met 246% in CSF van MS-patiënten en met 273% in CSF van ZvH-patiënten.
11. Preklinisch onderzoek in diermodellen geeft aan dat GM604 een neuroprotectief middel is in diermodellen van ALS, motoneuronziekte, de ziekte van Parkinson en beroerte. In het ALS-model werden SOD1-muizen van Jackson Lab-voorraad #G93A behandeld met GM604 bij 0, 1 en 5 mg/kg. SOD1-muizen werden onderzocht op leeftijd waarop de ziekte begon, leeftijd bij overlijden en gedragsuitdrukking van de ziekte (CS=klinische score). GM604 verlengde levensduur bij ALS muizen SOD1 met 30% [(163.5-126)/126 = 30%], vertraagde mediane klinische score met 53%, vertraagde aanvang van de symptomen met 27% [(145,5-114,5)/114,5 = 27%] bij een dosis van 5 mg/kg. De conclusie is dat GM6 significant een dosisafhankelijk effect vertoonde bij het vertragen van de aanvangsleeftijd van de ziekte, de leeftijd bij overlijden, het verhogen van de grijpkracht en de prestatie van de rota-staaf, en het verbeteren van de klinische score van de behandelde dieren.
12. De onderzoekers kwamen er later in de studie van het Wobbler Mouse-model achter dat de optimale dosis voor het SOD1-muizenmodel waarschijnlijk 20 mg/kg zou moeten zijn en dat ze waarschijnlijk nog meer significante effecten zullen zien als 20 mg/kg zou worden gebruikt in het SOD1-muizenonderzoek.
13. GM604 20 mg/kg verhoogde de overlevingsduur drastisch met 500% (6-voudig van 7-14 weken tot 55-65 weken) en de controledieren en dieren behandeld met lage doses GM6 vertoonden een voortdurende afname in grijpkracht. Wobbler-muizen behandeld met GM6 bij 10-20 mg/kg vertoonden een verbetering in grijpkracht tot 4 weken (3-voudig). De behandeling met GM604 10 en 20 mg/kg toonde een significante toename van het lichaamsgewicht tot 8 weken na de behandeling. De behandeling met GM604 10 en 20 mg/kg verhoogde het behoud van motorneuronen met 160% (2,6-voudig).

De conclusie is dat GM604 werkzaam bleek te zijn in een in vivo muismodel van neurologische ziekte. De effectiviteit van GM604 was dosisafhankelijk en geeft aan dat GM604 gunstig kan zijn bij de behandeling van verschillende neurologische aandoeningen.

Redenen

1. Deze pilootstudie is ontworpen om het bewijs van het principe te testen, d.w.z. om te bepalen of een IV-bolusbehandeling van 2 weken met dit middel (1) de ALS-eiwitexpressie kan veranderen (doelbiomarkers en werkzaamheidsbiomarkers) na de behandeling (2) voorlopige effectmetingen van ALS heeft ziekte klinische progressie.
2. Eerdere ervaringen bij mensen: een fase 1 klinisch onderzoek is voltooid. Het primaire doel van het Fase 1-onderzoek is het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het vaststellen van de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van GM602 bij 0,5, 1,5 en 5,0 mg/kg toegediend als een enkelvoudige intraveneuze bolusdosis bij menselijke proefpersonen en na 3 opeenvolgende dagelijkse doses van GM602 bij de hoogst veilige en getolereerde dosis van 5,0 mg/kg. De fase 1-studie stelde vast dat 3 opeenvolgende dagelijkse doses van 5,0 mg/kg GM602 veilig zijn en worden verdragen.
3. Tegelijkertijd zijn andere Investigational New Drug (IND) en lopende klinische onderzoeken met GM6:

IND 77.789: "Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-studie met dosisescalatie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van GM602 bij patiënten met een acute ischemische beroerte van de midden-cerebrale arterie binnen een behandelingsvenster van 18 uur. Acroniem/titel is GMAIS. GM602 ontving in 2007 de fast track-aanduiding voor ischemische beroerte. De beroerte-studie heeft de inschrijving niet voltooid en heeft de randomisatie van de behandeling niet opgeheven om een ​​geneesmiddelgerelateerd veiligheidsrapport te genereren.

IND 109.441: "GM602 in een fase IIA pilot, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij milde tot matige ziekte van Parkinson (PD). Acroniem/titel is GAP-PD. De PD-studie rekruteert patiënten.

Mogelijke GM604-actiemechanismen (MOA) bij ALS

1. Meer en meer wetenschappers publiceren artikelen waarin wordt bepleit dat ALS een multifactoriële ziekte is. Andere zeldzame ziekten, waaronder ziekten en aandoeningen van het CZS/PNS, zijn ook multifactoriële en multisysteemziekten, d.w.z. meerdere interactieve biologische systemen en genen zijn aangetast en falen als dominostenen.
2. Een van de belangrijkste redenen voor CZS-klinische onderzoeken die uniform zijn mislukt, is dat het klassieke paradigma voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, namelijk het ontwerpen van een enkelvoudig doelgeneesmiddel voor de pathogenese van CZS/PNS en zeldzame ziekten, simpelweg niet in staat zou zijn om de multifactoriële aard van de complexe ziekten aan te kunnen.
3. Een initiële trigger(s) die waarschijnlijk multifactorieel en cumulatief zijn, wordt gevolgd door een terminale cascade die ook interactieve multifactoriële pathogene mechanismen omvat, die samenvalt met het begin van neurologische gebreken, genmutatie en/of expressie van verkeerd gevouwen eiwitten. Dat is simpelweg de reden waarom een ​​enkel doelmedicijn het werk niet kan doen. De meeste neurologische ziekten en aandoeningen hebben gemeenschappelijke onderliggende pathogene mechanismen die leiden tot neurale dood. Onze strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is het vinden van een endogene regulator om deze gemeenschappelijke onderliggende pathogene mechanismen interactief en dynamisch te moduleren.
4. Genervon veranderde het paradigma van de geneesmiddelenontwikkeling van het raken van een enkel gen/pad naar een alomvattende en dynamische, multifactoriële benadering voor de behandeling van complexe zeldzame en neurodegeneratieve ziekten met een multifactorieel geneesmiddel GM604. GM604 is een van de MNTF-hoofdregulatoren in het embryonale/foetale stadium en is een endogeen signaalpeptide voor de ontwikkeling en regulering van de ontwikkeling van het zenuwstelsel. GM604 is multifactorieel en corrigeert onbedoelde fouten in de embryonale/foetale ontwikkeling en deze neuroprotectieve en corrigerende eigenschap kan worden toegepast bij neurodegeneratieve ziektetherapie bij volwassenen.
5. Genervon bestudeerde de werkingsmechanismen van GM6 door middel van DNA-microarray-techniek. GM604 bestuurt en moduleert veel bekende en significante ALS-genen met positieve effecten, via meerdere trajecten, interactief, systemisch en dynamisch. Ons hoofdregulator-peptide-medicijn moduleert niet slechts één, maar vele ALS-gerelateerde genen. Het is geen cocktail van medicijnen, maar een master-regulator-peptide-medicijn.
6. Mechanismen die zijn gepostuleerd bij ALS zijn een complex samenspel tussen meerdere pathogene processen, waaronder oxidatieve stress, eiwitaggregatie, mitochondriale disfunctie, excitotoxiciteit en verstoord axonaal transport. GM604 moduleert genen die betrokken zijn bij deze en andere routes. Genervon heeft ook enkele genen geïdentificeerd die als doelwit moeten worden getest.
7. ALS is notoir dodelijk en kent vele alternatieve vormen met verschillende pathogenese. Daarom moeten alle vorige single target drug trials de rekrutering beperken tot een zeer klein selectief segment van ALS-patiënten. Met het potentieel dat GM604 via meerdere paden functioneert en meerdere ALS-gerelateerde genen moduleert, gelooft Genervon dat GM604 mogelijk ALS-patiënten uit verschillende segmenten kan behandelen in plaats van zich te beperken tot een klein selectief segment van ALS-patiënten. Genervon stelt een ALS Fase 2 klinische studie voor die in grote lijnen inclusief is.

Gebruik van biomarkers voor ALS

De meeste klinische onderzoeken in de late fase voor alle ziekten kunnen de werkzaamheid van geneesmiddelen tussen casus en controles niet aantonen. De opname van biomarkers in klinische onderzoeken kan dit 'geneesmiddelverlies' verminderen. De biomarkers die in klinische onderzoeken moeten worden opgenomen, kunnen worden onderverdeeld in:

1. 'Doel'-biomarkers (het medicijn raakt zijn doel en biedt daarom voordeel),
2. 'Werkzaamheid'-biomarkers (indicatoren van positief geneesmiddeleffect (resultaat) via het mechanisme van geneesmiddelwerking).
3. 'Werkzaamheid/Doel biomarkers.

Genervon veronderstelde dat het moduleren van ziekteverwekkende genen de ziekteprogressie van ALS zou kunnen moduleren.