GM604 ALS(근위축성 측삭 질환)에 대한 2A상 무작위 이중맹검 위약 대조군 파일럿 시험 (GALS)

배경

1. 1990년대 초에 Genervon은 중추신경계/말초신경계(CNS/PNS) 및 희귀 운동뉴런 질병 및 장애가 상호작용하는 동적 네트워크에서 많은 비우성 이펙터의 매우 복잡하고 다인성 과정의 상호작용을 포함한다는 가설을 세웠습니다. 따라서 Genervon은 약물 개발 전략을 위해 고전적인 단일 표적 약물 개발 패러다임이 치료법으로 이어지지 않을 것이라고 결정했습니다.
2. Genervon은 또한 노화가 나이가 들어감에 따라 축적되는 여러 결함 또는 저하된 유전자 산물을 초래하는 초기 다인성 트리거일 가능성이 있다는 가설을 세웠습니다. 그러나 많은 인간 신경학적 장애에 대한 치료의 열쇠는 신경학적 결손의 시작과 일치하는 후속 공통 말단 캐스케이드에 있습니다. 말단 캐스케이드는 뉴런의 궁극적인 죽음을 초래하는 상호 작용하는 다인자 병원성 메커니즘의 공유 경로를 포함합니다. 따라서 Genervon의 전략은 중추 신경계의 개별 영역에서 신경 세포 사멸의 유발 요인이나 잔해를 찾는 것이 아닙니다.
3. Genervon은 여러 경로와 유전자를 역동적이고 상호작용적으로 조절할 수 있는 약물을 설계하는 인간의 능력이 제한적이라는 것을 인식했습니다. 따라서 가능한 약물 개발 전략 중 하나는 인간 신경계의 발달, 모니터링 및 수정을 제어하는 ​​내인성 초기 단계 조절 분자를 찾는 것입니다.
4. Genervon은 태아 신호 조절기를 찾기 위해 기능별 단백질 밴드 선택이라는 새로운 독점 기술 플랫폼을 개발했습니다. 발견 중 하나는 MNTF(인간 운동신경영양 인자)라는 33개 아미노산 펩티드, 유전자 서열 및 염색체 위치입니다.
5. Genervon은 더 큰 단백질 내에서 활성 부위를 찾기 위해 In Silico Analysis라는 또 다른 새로운 플랫폼을 개발했습니다. MNTF 펩타이드 내에서 Genervon은 신경계 발달, 보호 및 교정을 관장하는 9개의 배아 단계 인간 다인자 마스터 조절인자 계열을 확인했습니다. 이 마스터 레귤레이터는 배아/태아 발달의 9주차에 고도로 발현되며, 이 시기는 믿을 수 없을 정도로 복잡하지만 진정으로 놀라운 일관성이기도 합니다.
6. Genervon은 CNS/PNS의 질병 수정 및 상호 작용하는 다인자 병원성 메커니즘의 공유 또는 공통 경로를 갖는 신경퇴행성 질환 및 장애에 대해 GM6이라는 9개의 마스터 조절제 중 하나를 개발했습니다. GM6는 인슐린 수용체 베타 서브유닛과 동일한 서브유닛을 갖는 인슐린 성장 인자 수용체 1 및 수용체 2(IGF1R/IGF2R)에 결합합니다. GM6는 BBB(Blood Brain Barrier)를 관통하고 여러 경로를 통해 많은 적절한 유전자를 활성화하여 신경계의 동적 조난 신호에 반응하여 항염증, 항아폽토시스, 항산화 및 재생 효과를 유도합니다.
7. GM6은 GM604, GM602 및 GM608이라고도 합니다. 약물 이름 GM604는 ALS 적응증에 할당됩니다. GM602는 스트로크 표시에 할당됩니다. GM608은 파킨슨병 적응증으로 지정된다.
8. 연구 약물 GM604는 연구에서 GM6이라고도 하는 인간 운동 신경 영양 인자(MNTF)의 9개 활성 부위 중 하나와 동일한 서열을 가진 조절/신호 펩타이드입니다. MNTF는 특정 인간 염색체 위치를 가진 신경계를 위한 새로운 인간 내인성 발달 단계 뉴로트로핀입니다.
9. 전임상 효능 연구: 조사관의 전임상 동물 연구에서 정맥 주사된 GM604가 혈뇌 장벽을 통과하여 뇌에 들어갈 수 있는 것으로 나타났습니다. GM604는 ALS, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 알츠하이머병(AD) 및 헌팅턴병(HD)을 포함한 수많은 중추신경계 질환의 다양한 체외 및 동물 모델에서 신경 보호를 보여주었습니다. .
10. GM6는 다양한 중추신경계 질환 환자의 인간 CSF에서 수용성 염증 인자에 대해 시험관 내 뉴런에 대한 신경보호를 제공했습니다. ALS 환자의 CSF에 노출된 후 뉴런 생존율이 175%, AD 환자의 CSF에서 191%, PD 환자의 CSF에서 198%, 뇌졸중 환자의 CSF에서 205%, MS 환자의 CSF에서 246% 증가했습니다. 그리고 HD 환자의 CSF에서 273%까지.
11. 동물 모델의 전임상 연구는 GM604가 ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨병 및 뇌졸중의 동물 모델에서 신경 보호제임을 나타냅니다. ALS 모델에서 Jackson Lab 스톡 #G93A의 SOD1 마우스를 0, 1 및 5mg/kg의 GM604로 처리했습니다. SOD1 마우스를 질병 발병 연령, 사망 연령 및 질병의 행동 발현에 대해 조사하였다(CS=Clinical score). GM604는 ALS 마우스 SOD1에서 수명을 30% 연장했습니다[(163.5-126)/126 = 30%], 5 mg/kg 투여량에서 중간 임상 점수 53% 지연, 증상 발현 지연 27% [(145.5-114.5)/114.5 = 27%]. 결론적으로 GM6는 질병의 발병 연령, 사망 연령을 지연시키고 악력 및 로타로드 성능을 증가시키고 치료된 동물의 임상 점수를 향상시키는 데 용량 의존적 효과를 유의하게 나타냈다.
12. 연구자들은 나중에 Wobbler 마우스 모델 연구에서 SOD1 마우스 모델에 대한 최적 용량이 20mg/kg이어야 하며 SOD1 마우스 연구에서 20mg/kg을 사용하면 훨씬 더 중요한 효과를 볼 수 있다는 사실을 알게 되었습니다.
13. GM604 20mg/kg은 생존 수명을 500%까지 극적으로 증가시켰고(7-14주에서 55-65주로 6배) 대조군 동물과 저용량 GM6으로 처리된 동물은 악력이 지속적으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 10-20 mg/kg의 GM6으로 처리된 Wobbler 마우스는 4주까지 악력이 향상되었습니다(3배). GM604 10 및 20mg/kg 처리는 처리 후 8주까지 체중이 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다. GM604 10 및 20mg/kg 처리는 운동 신경 보존을 160%(2.6배) 증가시켰습니다.

결론은 GM604가 신경 질환의 생체 내 마우스 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다는 것입니다. GM604의 효과는 용량 의존적이며 GM604가 다양한 신경 장애 치료에 도움이 될 수 있음을 나타냅니다.

근거

1. 이 파일럿 시험은 원칙 증명을 테스트하도록 설계되었습니다. 즉, 이 제제를 사용한 2주 IV 볼루스 치료가 (1) 치료 후 ALS 단백질 발현(표적 바이오마커 및 효능 바이오마커)을 변경할 수 있는지(2) ALS에 대한 예비 효과 측정이 있는지 확인합니다. 질병 임상 진행.
2. 이전 인간 경험: 1상 임상 시험 연구가 완료되었습니다. 1상 시험의 1차 목표는 안전성과 내약성을 결정하고 인간 피험자에게 1일 3회 연속 투여 후 GM602 0.5, 1.5 및 5.0 mg/kg의 약동학 및 약력학 특성을 확립하는 것입니다. 5.0mg/kg의 가장 안전하고 허용되는 용량의 GM602. 1상 연구는 GM602 5.0mg/kg의 3일 연속 일일 용량이 안전하고 내약성이 있음을 확립했습니다.
3. 동시에 다른 IND(Investigational New Drug) 및 진행 중인 GM6 임상 시험은 다음과 같습니다.

IND 77,789: "18시간 치료 기간 내 급성 중대뇌 동맥 허혈성 뇌졸중 환자에서 GM602의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 이중 맹검, 무작위, 위약 제어 용량 증량 연구. 약어/제목은 GMAIS입니다. GM602는 2007년 허혈성 뇌졸중에 대한 신속심사 지정을 받았다. 뇌졸중 시험은 등록을 완료하지 않았으며 약물 관련 안전성 보고서를 생성하기 위해 치료 무작위 배정을 해제하지 않았습니다.

IND 109,441: "경증에서 중등도의 파킨슨병(PD)에 대한 IIA 파일럿 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험의 GM602. 약어/제목은 GAP-PD입니다. PD 시험은 환자를 모집하고 있습니다.

ALS에서 가능한 GM604 작용 메커니즘(MOA)

1. 점점 더 많은 과학자들이 ALS가 다인자 질병임을 옹호하는 논문을 발표하고 있습니다. CNS/PNS 질환 및 장애를 비롯한 기타 희귀 질환도 다인자 및 다기관 질환입니다.
2. 한결같이 실패한 CNS 임상 시험의 주요 이유 중 하나는 CNS/PNS 및 희귀 질환의 병인에 대한 단일 표적 약물을 설계하는 고전적인 약물 개발 패러다임이 복잡한 질병의 다인성 특성을 단순히 처리할 수 없기 때문입니다.
3. 다인성 및 누적 가능성이 있는 초기 유발인자 다음에는 신경학적 결손, 유전자 돌연변이 및/또는 잘못 접힌 단백질의 발현과 동시에 상호 작용하는 다인성 병원성 메커니즘을 포함하는 말단 캐스케이드가 뒤따릅니다. 이것이 바로 단일 표적 약물이 그 일을 할 수 없는 이유입니다. 대부분의 신경계 질환 및 장애는 신경 사멸로 이어지는 일반적인 기본 병원성 메커니즘을 가지고 있습니다. 우리의 약물 개발 전략은 이러한 일반적인 기본 병원성 메커니즘을 대화식으로 동적으로 조절하는 내인성 조절기를 찾는 것입니다.
4. Genervon은 단일 유전자/경로에 접근하는 것에서 다인자 약물 GM604로 복잡한 희귀 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 포괄적이고 역동적인 다인자 접근법으로 약물 개발 패러다임을 바꿨습니다. GM604는 신경계 발달의 발달 및 조절을 위한 내인성 신호 펩티드인 배태기 MNTF 마스터 조절인자 중 하나입니다. GM604는 배아/태아 발달의 부주의한 오류를 수정하는 다인자이며 이러한 신경 보호 및 수정 속성은 성인의 신경퇴행성 질환 치료에 적용될 수 있습니다.
5. Genervon은 DNA 마이크로어레이 기술로 GM6의 작용 메커니즘을 연구했습니다. GM604는 여러 경로를 통해 상호작용적, 체계적, 동적으로 긍정적인 효과를 지닌 많은 알려진 중요 ALS 유전자를 제어하고 조절합니다. 당사의 마스터 조절인자 펩타이드 약물은 하나가 아니라 많은 ALS 관련 유전자를 조절합니다. 그것은 약물의 칵테일이 아니라 하나의 마스터 레귤레이터 펩타이드 약물입니다.
6. ALS에서 가정된 메커니즘은 산화 스트레스, 단백질 응집, 미토콘드리아 기능 장애 흥분 독성 및 손상된 축삭 수송을 포함한 여러 병원성 과정 사이의 복잡한 상호 작용입니다. GM604는 이러한 경로 및 기타 경로와 관련된 유전자를 조절합니다. Genervon은 또한 테스트할 일부 유전자를 표적으로 식별했습니다.
7. ALS는 악명 높게 치명적이며 다른 병인을 가진 많은 대체 형태가 있습니다. 따라서 이전의 모든 단일 표적 약물 시험은 ALS 환자의 매우 작은 선택적 세그먼트로 등록을 제한해야 합니다. GM604가 여러 경로를 통해 기능하고 여러 ALS 관련 유전자를 조절할 수 있는 잠재력을 가지고 Genervon은 GM604가 ALS 환자의 작은 선택적 세그먼트로 제한하는 대신 다양한 세그먼트의 ALS 환자를 잠재적으로 치료할 수 있다고 믿고 있습니다. Genervon은 광범위하게 포괄적인 ALS 2상 임상 시험을 제안하고 있습니다.

ALS에 대한 바이오마커의 사용

모든 질병에 대한 대부분의 후기 임상 시험은 사례와 통제 사이의 약물 효능을 입증하지 못합니다. 임상 시험에 바이오마커를 통합하면 이 '약물 감소' 비율을 줄일 수 있습니다. 임상 시험에 통합될 바이오마커는 다음과 같이 세분될 수 있습니다.

1. '표적' 바이오마커(약물이 표적에 도달하여 혜택 제공),
2. '효능' 바이오마커(약물 작용 메커니즘을 통한 긍정적인 약물 효과(결과)의 지표).
3. '효능/표적 바이오마커.

Genervon은 유전자를 유발하는 질병을 조절하는 것이 ALS 질병의 진행을 조절할 수 있다는 가설을 세웠습니다.